Hydroxychloroquine og Nitazoxanid kombinationsterapi for COVID-19

Udvalgte lægemidler

Hydroxychloroquin (en analog af chloroquin) har vist sig at have en anti-SARS-CoV-aktivitet in vitro. Hydroxychloroquins kliniske sikkerhedsprofil er bedre end chloroquins (ved langvarig brug) og tillader højere daglig dosis og har færre bekymringer om lægemiddel-interaktioner. Hydroxychloroquin har langsigtet sikkerhed (600 mg/dag i 12 til 18 måneder var sikkert). Hydroxychloroquin hæmmede effektivt både indgangs-, transport- og post-entry-stadierne af SARS-CoV-2, svarende til chloroquin, og en undersøgelse fandt, at Hydroxychloroquine var et mere potent middel end chloroquin til at hæmme SARS-CoV-2 in vitro. Hydroxychloroquin fungerer som en svag base, der kan ændre pH-værdien af ​​sure intracellulære organeller, herunder endosomer/lysosomer, der er afgørende for membranfusionen. Desuden har det betydelige fald i produktionen af ​​pro-inflammatoriske markører og cytokiner med Hydroxychloroquine gjort dette middel til et vellykket sygdomsmodificerende antiinflammatorisk middel i behandlingen af ​​forskellige autoimmune sygdomme. Et yderligere problem, der skal overvejes hos alvorligt syge patienter, er cytokinstorm forbundet med sygdommens sværhedsgrad af SARS-CoV-2.

Der er på nuværende tidspunkt ingen tilgængelige data fra randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) til at informere klinisk vejledning om brug, dosering eller varighed af Hydroxychloroquine til profylakse eller behandling af SARS-CoV-2-infektion. Selvom optimal dosering og varighed af Hydroxychloroquin til behandling af COVID-19 er ukendt, har nogle amerikanske klinikere rapporteret anekdotisk anderledes Hydroxychloroquin-dosering såsom 400 mg to gange dagligt på dag ét, derefter dagligt i 5 dage; 400 mg to gange dagligt på dag ét, derefter 200 mg to gange dagligt i 4 dage; 600 mg to gange dagligt på dag ét, derefter 400 mg dagligt på dag 2-5. I et nyligt klinisk forsøg blev Hydroxychloroquine sulfate 200 mg tre gange dagligt i løbet af ti dage brugt til patienter med COVID-19.

Nitazoxanid er oprindeligt udviklet som et antiprotozoalt middel og har en bredspektret antiviral aktivitet, der er under udvikling til behandling af influenza og andre virale luftvejsinfektioner. Ud over dets antivirale aktivitet hæmmer Nitazoxanid produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 og IL-10 i perifere mononukleære blodceller. Nitazoxanid kunne forbedre resultaterne hos patienter inficeret med MERS-CoV ved at undertrykke overproduktion af pro-inflammatoriske cytokiner, herunder IL-6. Nitazoxanid er blevet testet i kliniske omgivelser til behandling af akut ukompliceret influenza, hvor forsøgspersonerne fik enten 600 eller 300 mg Nitazoxanid eller placebo oralt to gange dagligt i fem dage og blev fulgt i 28 dage. Forsøgspersoner, der fik Nitazoxanid 600 mg to gange dagligt, oplevede kortere tid til lindring af symptomer sammenlignet med forsøgspersoner, der fik 300 mg Nitazoxanid to gange dagligt, hvilket igen var kortere end placebo.

Ifølge Folkerepublikken Kinas nationale sundhedskommission er der mangel på effektiv antiviral behandling mod COVID-19. Næsten alle patienter, der led af COVID-19-associeret lungebetændelse, accepterede iltbehandling, og WHO anbefalede ekstrakorporal membraniltning (ECMO) til patienter med refraktær hypoxæmi. Redningsbehandling med rekonvalescent plasma og immunoglobulin G leveres til nogle kritiske tilfælde afhængigt af deres tilstand.

Begrundelsen for brugen af ​​​​Hydoxychloroquine og Nitazoxanid kombination til behandling af COVID-19-inficerede patienter er baseret på den antivirale og antiinflammatoriske aktivitet af de udvalgte lægemidler. Da de to lægemidler udviser forskellige virkemåder, ville det være værdifuldt til at begrænse den virale infektion ved at målrette mod forskellige steder i sygdommens patofysiologi.

Diagnostiske kriterier

Den virale forskningsinstitution i Kina har foretaget foreløbig identifikation af SARS-CoV-2 gennem de klassiske Kochs postulater og observation af dens morfologi gennem elektronmikroskopi. Indtil videre er den gyldne kliniske diagnosemetode for COVID-19 nukleinsyrepåvisning i næse- og svælgprøvetagning eller andre luftvejsprøver ved real-time PCR og yderligere bekræftelse ved næste generations sekventering.

Bivirkninger af Hydroxychloroquine

• De mest almindelige bivirkninger er mild kvalme og lejlighedsvis mavekramper med mild diarré, nedsat appetit og opkastning
• De mest alvorlige bivirkninger er retinopati og hjerteproblemer
• Langtidsbrug kan forårsage levertoksicitet. Kontraindikationer af Hydroxychloroquine
• Hjertesygdomme, diabetes eller psoriasis.
• Lægemidlet overføres til modermælken, så det bør bruges med forsigtighed af gravide eller ammende kvinder

Interaktioner af Hydroxychloroquine

• Antacida kan nedsætte absorptionen af ​​Hydroxychloroquin.
• Både neostigmin og pyridostigmin modvirker virkningen af ​​Hydroxychloroquine.
• Der kan være en sammenhæng mellem hydroxychloroquin og hæmolytisk anæmi hos dem med glucose-6-phosphat dehydrogenase-mangel.
• Digoxin; Samtidig administration med Hydroxychloroquine kan resultere i øgede serumdigoxinniveauer.
• Insulin eller antidiabetiske lægemidler; Samtidig administration med Hydroxychloroquine kan forstærke virkningen af ​​den hypoglykæmiske behandling.
• Hydroxychloroquin forlænger QT-intervallet og kan øge risikoen for at inducere ventrikulære arytmier, hvis det bruges samtidig med andre arytmogene lægemidler.
• Meflokin og andre lægemidler, der sænker krampetærsklen, kan der være en øget risiko for kramper, når de administreres sammen med Hydroxychloroquine.
• Samtidig brug af Hydroxychloroquine og antiepileptika kan forringe den antiepileptiske aktivitet.
• Cyclosporin blev rapporteret, når det blev brugt sammen med hydroxychloroquin, et øget plasma-cyclosporinniveau.

Bivirkninger af Nitazoxanid

De mest almindelige bivirkninger er GIT som kvalme og lejlighedsvis mavekramper med mild diarré, nedsat appetit og opkastning. Bivirkninger fra nervesystemet som hovedpine, svimmelhed, somnolens, søvnløshed, tremor og hypestesi er blevet rapporteret hos mindre end 1 % af patienterne.

Kontraindikationer af Nitazoxanid

Der er ingen data om udskillelse af Nitazoxanid i human mælk. Producenten anbefaler, at der udvises forsigtighed ved administration af Nitazoxanid til ammende kvinder.

Tizoxanid (den aktive metabolit af Nitazoxanid) er stærkt bundet til plasmaprotein (> 99,9%). Derfor er det nødvendigt at overvåge for bivirkninger, når Nitazoxanid administreres samtidig med andre stærkt plasmaproteinbundne lægemidler med snævre terapeutiske indekser, da konkurrence om bindingssteder kan forekomme (f.eks. warfarin).

Advarsel

Nitazoxanid bør anvendes med forsigtighed til patienter med signifikant nedsat nyre- og leverfunktion.

Forskningsmål

Den pandemiske sygdom COVID-19 er især af stor betydning i Egypten, hvor der bor en tung befolkning. Der er et akut behov for omfattende, kontinuerlig og omkostningseffektiv levering af sundhedsydelser til inficerede mennesker. Tidlig opdagelse og strategier til forebyggelse af progression af COVID-19 ville gøre en stor forskel for disse patienter og ville også være økonomisk gavnlige for et ressourcebegrænset land.

Dette forskningsforslag blev brugt som en praktisk strategi til at levere en passende lægemiddelkombination til mulig behandling af COVID-19-inficerede patienter. Denne lægemiddelkombination kan hjælpe med at forhindre udviklingen af ​​respiratoriske komplikationer. Dette kan opnås gennem forskellige mål som følger:

1. Screening af forskellige lægemidler relateret til forskellige farmakologiske klasser afhængigt af dets mulige aktivitet mod COVID-19-virus.
2. Tilvejebringelse af omkostningseffektiv og let at implementere behandlingsstrategi til inficerede patienter og/eller patienter med høj risiko for at udvikle respirationssvigt.
3. Endelig er denne kliniske strategi fortsat et vigtigt mål for at forbedre den egyptiske sundhedstilstand, som kan redde menneskers liv og spare mange penge.

Arbejdets omfang

Arbejdets omfang vil blive udført gennem:

1. Brug af ny lægemiddelkombination af Hydroxychloroquine og Nitazoxanide til behandling af COVID-19-inficerede mennesker. Da de to lægemidler udviser forskellige virkemåder, ville det være værdifuldt til at begrænse den virale infektion ved at målrette mod forskellige steder i sygdommens patofysiologi.
2. Evaluering af effekten af ​​ny lægemiddelkombination på symptomatisk behandling af nydiagnosticerede COVID-19-patienter gennem et klinisk forsøg designet i henhold til WHO (klinisk behandling af alvorlig akut respiratorisk infektion (SARI) ved mistanke om COVID-19-sygdom) midlertidig vejledning offentliggjort kl. 13. marts 2020.
3. Undersøgelse af virkningen af ​​ny lægemiddelkombination på forebyggelse af alvorlige kompilationer såsom akut respiratorisk distress syndrom (ARDS).