Комбинированная терапия гидроксихлорохином и нитазоксанидом при COVID-19

Выбранные препараты

Было продемонстрировано, что гидроксихлорохин (аналог хлорохина) обладает активностью против SARS-CoV in vitro. Профиль клинической безопасности гидроксихлорохина лучше, чем у хлорохина (при длительном применении), допускает более высокие суточные дозы и вызывает меньше опасений по поводу лекарственного взаимодействия. Гидроксихлорохин имеет долгосрочную безопасность (600 мг/день в течение 12–18 месяцев были безопасными). Гидроксихлорохин эффективно ингибировал как входную, так и транспортную стадии SARS-CoV-2, подобно хлорохину, и одно исследование показало, что гидроксихлорохин является более мощным средством, чем хлорохин, в ингибировании SARS-CoV-2 in vitro. Гидроксихлорохин действует как слабое основание, которое может изменять рН кислых внутриклеточных органелл, включая эндосомы/лизосомы, необходимые для слияния мембран. Кроме того, значительное снижение продукции провоспалительных маркеров и цитокинов с помощью гидроксихлорохина сделало этот агент успешным противовоспалительным средством, модифицирующим заболевание, при лечении различных аутоиммунных заболеваний. Дополнительным вопросом, который следует учитывать у тяжелобольных пациентов, является цитокиновый шторм, связанный с тяжестью заболевания SARS-CoV-2.

В настоящее время нет доступных данных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) для информирования клинических рекомендаций по использованию, дозировке или продолжительности приема гидроксихлорохина для профилактики или лечения инфекции SARS-CoV-2. Хотя оптимальная дозировка и продолжительность приема гидроксихлорохина для лечения COVID-19 неизвестны, некоторые клиницисты в США сообщают о различных дозировках гидроксихлорохина, таких как 400 мг два раза в день в первый день, затем ежедневно в течение 5 дней; 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней; 600 мг 2 раза в сутки в 1-й день, затем по 400 мг в сутки со 2-го по 5-й день. В недавнем клиническом испытании у пациентов с COVID-19 применяли 200 мг гидроксихлорохина сульфата три раза в день в течение десяти дней.

Нитазоксанид изначально разрабатывался как противопротозойный агент и обладает широким спектром противовирусной активности, в настоящее время разрабатывается для лечения гриппа и других вирусных респираторных инфекций. В дополнение к своей противовирусной активности нитазоксанид ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 и IL-10 в мононуклеарных клетках периферической крови. Нитазоксанид может улучшить исходы у пациентов, инфицированных БВРС-КоВ, путем подавления перепроизводства провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6. Нитазоксанид был протестирован в клинических условиях для лечения острого неосложненного гриппа, когда субъекты получали 600 или 300 мг нитазоксанида или плацебо перорально два раза в день в течение пяти дней и наблюдались в течение 28 дней. У субъектов, получавших нитазоксанид в дозе 600 мг два раза в день, время до облегчения симптомов было короче по сравнению с субъектами, получавшими нитазоксанид в дозе 300 мг два раза в день, что, в свою очередь, было короче, чем у плацебо.

По данным Национальной комиссии здравоохранения КНР, эффективной противовирусной терапии против COVID-19 не хватает. Почти все пациенты с пневмонией, вызванной COVID-19, принимали оксигенотерапию, а ВОЗ рекомендовала экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) пациентам с рефрактерной гипоксемией. Некоторым критическим случаям в зависимости от их состояния проводится неотложная терапия реконвалесцентной плазмой и иммуноглобулином G.

Обоснование применения комбинации гидроксихлорохина и нитазоксанида для лечения пациентов, инфицированных COVID-19, основано на противовирусной и противовоспалительной активности выбранных препаратов. Поскольку эти два препарата проявляют разные способы действия, это может быть полезно для сдерживания вирусной инфекции путем нацеливания на разные участки патофизиологии заболевания.

Диагностические критерии

Научно-исследовательский институт вирусов в Китае провел предварительную идентификацию SARS-CoV-2 с помощью классических постулатов Коха и наблюдение за его морфологией с помощью электронной микроскопии. На сегодняшний день золотым методом клинической диагностики COVID-19 является обнаружение нуклеиновых кислот в образцах мазков из носа и горла или других образцов дыхательных путей с помощью ПЦР в реальном времени и дальнейшее подтверждение с помощью секвенирования следующего поколения.

Побочные эффекты гидроксихлорохина

• Наиболее распространенными побочными эффектами являются легкая тошнота и периодические спазмы желудка с легкой диареей, снижением аппетита и рвотой.
• Наиболее серьезными побочными эффектами являются ретинопатия и проблемы с сердцем.
• Длительное использование может вызвать токсическое воздействие на печень Противопоказания гидроксихлорохина
• Заболевания сердца, диабет или псориаз.
• Препарат проникает в грудное молоко, поэтому беременным и кормящим женщинам следует применять с осторожностью.

Взаимодействия гидроксихлорохина

• Антациды могут снижать всасывание гидроксихлорохина.
• И неостигмин, и пиридостигмин противодействуют действию гидроксихлорохина.
• Может существовать связь между гидроксихлорохином и гемолитической анемией у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
• дигоксин; одновременное применение с гидроксихлорохином может привести к повышению уровня дигоксина в сыворотке крови.
• инсулин или противодиабетические препараты; одновременное применение с гидроксихлорохином может усилить эффект гипогликемического лечения.
• Гидроксихлорохин удлиняет интервал QT и может увеличить риск возникновения желудочковых аритмий при одновременном применении с другими аритмогенными препаратами.
• Мефлохин и другие препараты, снижающие судорожный порог, при совместном применении с гидроксихлорохином могут повышать риск развития судорог.
• Одновременное применение гидроксихлорохина с противоэпилептическими средствами может ослабить противоэпилептическое действие.
• Сообщалось о повышении уровня циклоспорина в плазме при одновременном применении циклоспорина с гидроксихлорохином.

Побочные эффекты нитазоксанида

Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты и случайных спазмов желудка с легкой диареей, снижением аппетита и рвотой. Побочные эффекты со стороны нервной системы, такие как головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, тремор и гипестезия, были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов.

Противопоказания нитазоксанида

Нет данных об экскреции нитазоксанида в грудное молоко. Производитель рекомендует соблюдать осторожность при назначении нитазоксанида кормящим женщинам.

Тизоксанид (активный метаболит нитазоксанида) в высокой степени связывается с белками плазмы (> 99,9%). Поэтому необходимо следить за побочными реакциями при одновременном назначении нитазоксанида с другими препаратами, сильно связывающимися с белками плазмы, с узкими терапевтическими индексами, поскольку может возникать конкуренция за сайты связывания (например, варфарин).

Предупреждение

Нитазоксанид следует применять с осторожностью у пациентов с выраженной почечной и печеночной недостаточностью.

Научно-исследовательские цели

Пандемия COVID-19 особенно важна для Египта, где проживает большая часть населения. Существует острая потребность во всестороннем, непрерывном и экономически эффективном оказании медицинской помощи инфицированным людям. Раннее выявление и стратегии предотвращения прогрессирования COVID-19 будут иметь большое значение для этих пациентов, а также будут экономически выгодны для страны с ограниченными ресурсами.

Это исследовательское предложение было использовано в качестве практической стратегии для обеспечения подходящей комбинации лекарств для возможного лечения пациентов, инфицированных COVID-19. Эта комбинация препаратов может помочь предотвратить прогрессирование респираторных осложнений. Это может быть достигнуто с помощью различных целей следующим образом:

1. Скрининг различных препаратов, относящихся к разным фармакологическим классам, в зависимости от их возможной активности против вируса COVID-19.
2. Предоставление экономически эффективной и простой в реализации стратегии лечения инфицированных пациентов и/или пациентов с высоким риском развития дыхательной недостаточности.
3. Наконец, эта клиническая стратегия остается важной целью улучшения состояния здоровья египтян, что может спасти жизнь людей и сэкономить много денег.

Объем работ

Объем работ будет осуществляться за счет:

1. Использование новой комбинации препаратов гидроксихлорохина и нитазоксанида для лечения людей, инфицированных COVID-19. Поскольку эти два препарата проявляют разные способы действия, это может быть полезно для сдерживания вирусной инфекции путем нацеливания на разные участки патофизиологии заболевания.
2. Оценка влияния новой комбинации препаратов на симптоматическое лечение пациентов с впервые диагностированной COVID-19 посредством клинического исследования, разработанного в соответствии с рекомендациями ВОЗ (клиническое ведение тяжелой острой респираторной инфекции (ТОРИ) при подозрении на заболевание COVID-19), временное руководство опубликовано на 13 марта 2020 г.
3. Изучение влияния новой комбинации лекарств на предотвращение тяжелых компиляций, таких как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).