Hydroksiklorokiinin ja nitatsoksanidin yhdistelmähoito COVID-19:lle

Valitut huumeet

Hydroksiklorokiinilla (klorokiinin analogilla) on osoitettu olevan SARS-CoV-vastainen aktiivisuus in vitro. Hydroksiklorokiinin kliininen turvallisuusprofiili on parempi kuin klorokiinin (pitkäaikaisessa käytössä) ja sallii suuremman päivittäisen annoksen ja sillä on vähemmän huolta lääkkeiden yhteisvaikutuksista. Hydroksiklorokiinilla on pitkäaikainen turvallisuus (600 mg/vrk 12-18 kuukauden ajan oli turvallista). Hydroksiklorokiini esti tehokkaasti sekä SARS-CoV-2:n sisäänpääsyn, kuljetuksen että sisäänpääsyn jälkeisiä vaiheita, samoin kuin klorokiini, ja yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että hydroksiklorokiini on tehokkaampi aine kuin klorokiini SARS-CoV-2:n estämisessä in vitro. Hydroksiklorokiini toimii heikkona emäksenä, joka voi muuttaa happamien solunsisäisten organellien pH:ta, mukaan lukien endosomit/lysosomit, jotka ovat välttämättömiä kalvofuusiolle. Lisäksi tulehdusta edistävien markkerien ja sytokiinien tuotannon merkittävä väheneminen hydroksiklorokiinilla on tehnyt tästä aineesta onnistuneen sairautta modifioivan tulehdusta ehkäisevän aineen erilaisten autoimmuunisairauksien hoidossa. Toinen vakavasti sairaiden potilaiden huomioitava ongelma on sytokiinimyrsky, joka liittyy SARS-CoV-2:n taudin vaikeusasteeseen.

Tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista (RCT), jotka antaisivat kliinisiä ohjeita hydroksiklorokiinin käytöstä, annostelusta tai kestosta SARS-CoV-2-infektion ennaltaehkäisyyn tai hoitoon. Vaikka hydroksiklorokiinin optimaalista annostusta ja kestoa COVID-19:n hoidossa ei tunneta, jotkut yhdysvaltalaiset lääkärit ovat raportoineet erilaisista hydroksiklorokiiniannostuksista, kuten 400 mg kahdesti päivässä ensimmäisenä päivänä, sitten päivittäin 5 päivän ajan; 400 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäisenä päivänä, sitten 200 mg kahdesti päivässä 4 päivän ajan; 600 mg kahdesti päivässä ensimmäisenä päivänä, sitten 400 mg päivässä päivinä 2-5. Äskettäisessä kliinisessä tutkimuksessa COVID-19-potilailla käytettiin hydroksiklorokiinisulfaattia 200 mg kolme kertaa päivässä kymmenen päivän ajan.

Nitatsoksanidi on alun perin kehitetty alkueläinten vastaiseksi aineeksi, ja sillä on laajakirjoinen antiviraalinen vaikutus, jota kehitetään influenssan ja muiden virusperäisten hengitystieinfektioiden hoitoon. Antiviraalisen aktiivisuutensa lisäksi nitatsoksanidi estää proinflammatoristen sytokiinien TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 ja IL-10 tuotantoa perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Nitatsoksanidi voisi parantaa MERS-CoV-tartunnan saaneiden potilaiden tuloksia estämällä tulehdusta edistävien sytokiinien, mukaan lukien IL-6:n, ylituotantoa. Nitatsoksanidia on testattu kliinisissä olosuhteissa akuutin komplisoitumattoman influenssan hoitoon, jolloin koehenkilöt saivat joko 600 tai 300 mg nitatsoksanidia tai lumelääkettä suun kautta kahdesti päivässä viiden päivän ajan ja heitä seurattiin 28 päivän ajan. Koehenkilöt, jotka saivat nitatsoksanidia 600 mg kahdesti vuorokaudessa, kokivat lyhyemmän ajan oireiden lievittymiseen verrattuna henkilöihin, jotka saivat 300 mg nitatsoksanidia kahdesti vuorokaudessa, mikä puolestaan ​​oli lyhyempi kuin lumelääke.

Kiinan kansantasavallan kansallisen terveyskomission mukaan COVID-19:ää vastaan ​​ei ole tehokasta antiviraalista hoitoa. Lähes kaikki COVID-19:ään liittyvästä keuhkokuumeesta kärsineet potilaat hyväksyivät happihoidon, ja WHO suositteli kehonulkoista kalvohapetusta (ECMO) potilaille, joilla oli refraktorinen hypoksemia. Pelastushoitoa toipilasplasmalla ja immunoglobuliini G:llä toimitetaan joihinkin kriittisiin tapauksiin tilan mukaan.

Hydoksiklorokiinin ja nitatsoksanidin yhdistelmän käytön perusteet COVID-19-tartunnan saaneiden potilaiden hoidossa perustuvat valittujen lääkkeiden antiviraaliseen ja anti-inflammatoriseen aktiivisuuteen. Koska näillä kahdella lääkkeellä on erilaiset vaikutustavat, se olisi arvokasta virusinfektion hillitsemisessä kohdistamalla taudin patofysiologian eri kohtia.

Diagnostiset kriteerit

Kiinalainen virustutkimuslaitos on suorittanut SARS-CoV-2:n alustavan tunnistamisen klassisten Kochin postulaattien avulla ja tarkkaillut sen morfologiaa elektronimikroskopian avulla. Toistaiseksi kultainen COVID-19:n kliininen diagnoosimenetelmä on nukleiinihappojen havaitseminen nenä- ja kurkkunäytteistä tai muista hengitystienäytteistä reaaliaikaisella PCR:llä ja lisävahvistus seuraavan sukupolven sekvensoinnilla.

Hydroksiklorokiinin sivuvaikutukset

• Yleisimmät haittavaikutukset ovat lievä pahoinvointi ja satunnaiset vatsakrampit, joihin liittyy lievä ripuli, heikentynyt ruokahalu ja oksentelu
• Vakavimpia haittavaikutuksia ovat retinopatia ja sydänongelmat
• Pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa maksatoksisuutta Hydroksiklorokiinin vasta-aiheet
• Sydänsairaudet, diabetes tai psoriasis.
• Lääke erittyy äidinmaitoon, joten raskaana olevien tai imettävien naisten tulee käyttää sitä varoen

Hydroksiklorokiinin vuorovaikutukset

• Antasidit voivat vähentää hydroksiklorokiinin imeytymistä.
• Sekä neostigmiini että pyridostigmiini antagonisoivat hydroksiklorokiinin toimintaa.
• Hydroksiklorokiinin ja hemolyyttisen anemian välillä voi olla yhteys niillä, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos.
• digoksiini; samanaikainen käyttö hydroksiklorokiinin kanssa voi johtaa seerumin digoksiinipitoisuuden nousuun.
• Insuliini tai diabeteslääkkeet; Samanaikainen anto hydroksiklorokiinin kanssa voi tehostaa hypoglykeemisen hoidon vaikutuksia.
• Hydroksiklorokiini pidentää QT-aikaa ja voi lisätä kammion rytmihäiriöiden riskiä, ​​jos sitä käytetään samanaikaisesti muiden rytmihäiriölääkkeiden kanssa.
• Meflokiini ja muut kouristuskynnystä alentavat lääkkeet, jos niitä annetaan yhdessä hydroksiklorokiinin kanssa, kouristuksen riski voi lisääntyä.
• Hydroksiklorokiinin samanaikainen käyttö epilepsialääkkeiden kanssa voi heikentää epilepsiavaikutusta.
• Kun siklosporiinia käytettiin samanaikaisesti hydroksiklorokiinin kanssa, plasman siklosporiinipitoisuudet ovat lisääntyneet.

Nitatsoksanidin sivuvaikutukset

Yleisimmät haittavaikutukset ovat GIT pahoinvointi ja satunnaiset vatsakrampit, joihin liittyy lievä ripuli, heikentynyt ruokahalu ja oksentelu. Hermoston sivuvaikutuksia, kuten päänsärkyä, huimausta, uneliaisuutta, unettomuutta, vapinaa ja hypestesiaa, on raportoitu alle 1 %:lla potilaista.

Nitatsoksanidin vasta-aiheet

Nitatsoksanidin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Valmistaja suosittelee varovaisuutta annettaessa nitatsoksanidia imettäville naisille.

Titsoksanidi (nitatsoksanidin aktiivinen metaboliitti) sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (> 99,9 %). Siksi on välttämätöntä seurata haittavaikutuksia, kun nitatsoksanidia annetaan samanaikaisesti muiden voimakkaasti plasman proteiineihin sitoutuneiden lääkkeiden kanssa, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit, koska kilpailua sitoutumiskohdista voi esiintyä (esim. varfariini).

Varoitus

Nitatsoksanidia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on merkittävä munuaisten ja maksan vajaatoiminta.

Tutkimustavoitteet

Pandemia COVID-19 on erityisen tärkeä Egyptissä, jossa asuu runsaasti väestöä. Kokonaisvaltaiselle, jatkuvalle ja kustannustehokkaalle tartunnan saaneiden terveydenhuollon toimittamiselle on akuutti tarve. Varhainen havaitseminen ja strategiat COVID-19:n etenemisen ehkäisemiseksi vaikuttaisivat merkittävästi näille potilaille ja olisivat myös taloudellisesti hyödyllisiä resurssirajoitteiselle maalle.

Tätä tutkimusehdotusta käytettiin käytännön strategiana sopivan lääkeyhdistelmän tarjoamiseksi COVID-19-tartunnan saaneiden potilaiden mahdolliseen hoitoon. Tämä lääkeyhdistelmä voi auttaa estämään hengityselinten komplikaatioiden etenemistä. Tämä voidaan saavuttaa eri tavoitteilla seuraavasti:

1. Eri farmakologisiin luokkiin liittyvien erilaisten lääkkeiden seulonta riippuen niiden mahdollisesta aktiivisuudesta COVID-19-virusta vastaan.
2. Kustannustehokkaan ja helposti toteutettavan hoitostrategian tarjoaminen tartunnan saaneille potilaille ja/tai potilaille, joilla on suuri riski saada hengitysvajaus.
3. Lopuksi, tämä kliininen strategia on edelleen tärkeä tavoite Egyptin terveydentilan parantamisessa, mikä voi pelastaa ihmisten hengen ja säästää paljon rahaa.

Työn laajuus

Työn laajuus toteutetaan seuraavasti:

1. Uuden hydroksiklorokiinin ja nitatsoksanidin lääkeyhdistelmän käyttö COVID-19-tartunnan saaneiden ihmisten hoitoon. Koska näillä kahdella lääkkeellä on erilaiset vaikutustavat, se olisi arvokasta virusinfektion hillitsemisessä kohdistamalla taudin patofysiologian eri kohtia.
2. Uuden lääkeyhdistelmän vaikutuksen arviointi äskettäin diagnosoitujen COVID-19-potilaiden oireenmukaiseen hoitoon WHO:n (vakavan akuutin hengitystieinfektion (SARI) kliininen hoito, kun COVID-19-tautia epäillään) mukaisen kliinisen tutkimuksen avulla, joka on julkaistu osoitteessa 13 maaliskuuta 2020.
3. Uuden lääkeyhdistelmän vaikutusten tutkiminen vakavien kompilaatioiden, kuten akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) ehkäisyyn.