Hydroksyklorokin og nitazoksanid kombinasjonsterapi for COVID-19

Utvalgte stoffer

Hydroksyklorokin (en analog av klorokin) har vist seg å ha en anti-SARS-CoV-aktivitet in vitro. Den kliniske sikkerhetsprofilen for hydroksyklorokin er bedre enn for klorokin (ved langvarig bruk) og tillater høyere daglig dose og har færre bekymringer om legemiddelinteraksjoner. Hydroksyklorokin har langsiktig sikkerhet (600 mg/dag i 12 til 18 måneder var trygt). Hydroksyklorokin hemmet effektivt både inngangs-, transport- og post-entry-stadiene av SARS-CoV-2, på samme måte som klorokin, og en studie fant at hydroksyklorokin var et kraftigere middel enn klorokin ved å hemme SARS-CoV-2 in vitro. Hydroksyklorokin fungerer som en svak base som kan endre pH til sure intracellulære organeller inkludert endosomer/lysosomer, essensielle for membranfusjonen. Dessuten har den betydelige nedgangen i produksjonen av pro-inflammatoriske markører og cytokiner med hydroksyklorokin gjort dette middelet til et vellykket sykdomsmodifiserende antiinflammatorisk middel i behandlingen av ulike autoimmune sykdommer. Et tilleggsproblem som bør vurderes hos alvorlig syke pasienter er cytokinstorm assosiert med sykdomsgraden til SARS-CoV-2.

Det er for øyeblikket ingen tilgjengelige data fra randomiserte kliniske studier (RCT) for å informere klinisk veiledning om bruk, dosering eller varighet av Hydroxychloroquine for profylakse eller behandling av SARS-CoV-2-infeksjon. Selv om optimal dosering og varighet av hydroksyklorokin for behandling av COVID-19 er ukjent, har noen amerikanske klinikere rapportert anekdotisk forskjellig hydroksyklorokindosering som 400 mg to ganger daglig på dag én, deretter daglig i 5 dager; 400 mg to ganger daglig på dag én, deretter 200 mg to ganger daglig i 4 dager; 600 mg to ganger daglig på dag én, deretter 400 mg daglig på dag 2-5. I en nylig klinisk studie ble Hydroxychloroquine sulfate 200 mg tre ganger daglig i løpet av ti dager brukt hos pasienter med COVID-19.

Nitazoxanid er opprinnelig utviklet som et antiprotozoalt middel og har en bredspektret antiviral aktivitet som er under utvikling for behandling av influensa og andre virale luftveisinfeksjoner. I tillegg til sin antivirale aktivitet, hemmer nitazoksanid produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 og IL-10 i perifere mononukleære blodceller. Nitazoxanid kan forbedre resultatene hos pasienter infisert med MERS-CoV ved å undertrykke overproduksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert IL-6. Nitazoxanid har blitt testet i kliniske omgivelser for behandling av akutt ukomplisert influensa, hvor forsøkspersonene fikk enten 600 eller 300 mg Nitazoxanide eller placebo oralt to ganger daglig i fem dager og ble fulgt i 28 dager. Pasienter som fikk nitazoksanid 600 mg to ganger daglig, opplevde kortere tid til lindring av symptomer sammenlignet med forsøkspersoner som fikk 300 mg nitazoksanid to ganger daglig, som igjen var kortere enn placebo.

I følge Folkerepublikken Kinas nasjonale helsekommisjon er det mangel på effektiv antiviral terapi mot COVID-19. Nesten alle pasienter som led av COVID-19-assosiert lungebetennelse aksepterte oksygenbehandling og WHO anbefalte ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO) til pasienter med refraktær hypoksemi. Redningsbehandling med rekonvalesent plasma og immunglobulin G leveres til noen kritiske tilfeller i henhold til deres tilstand.

Begrunnelsen for bruken av hydroksyklorokin og nitazoksanid-kombinasjon for behandling av COVID-19-infiserte pasienter er basert på den antivirale og antiinflammatoriske aktiviteten til de utvalgte legemidlene. Siden de to medikamentene har forskjellige virkemåter, vil det være av verdi for å inneholde virusinfeksjonen ved å målrette mot forskjellige steder i sykdommens patofysiologi.

Diagnostiske kriterier

Den virale forskningsinstitusjonen i Kina har utført foreløpig identifikasjon av SARS-CoV-2 gjennom de klassiske Kochs postulater og observert dens morfologi gjennom elektronmikroskopi. Så langt er den gylne kliniske diagnosemetoden for COVID-19 nukleinsyredeteksjon i nese- og halsprøvetaking eller andre luftveisprøver ved sanntids PCR og ytterligere bekreftelse ved neste generasjons sekvensering.

Bivirkninger av hydroksyklorokin

• De vanligste bivirkningene er mild kvalme og sporadiske magekramper med mild diaré, redusert appetitt og oppkast
• De alvorligste bivirkningene er retinopati og hjerteproblemer
• Langtidsbruk kan forårsake levertoksisitet. Kontraindikasjoner for hydroksyklorokin
• Hjertesykdommer, diabetes eller psoriasis.
• Legemidlet overføres til morsmelk, så det bør brukes med forsiktighet av gravide eller ammende kvinner

Interaksjoner av hydroksyklorokin

• Antacida kan redusere absorpsjonen av hydroksyklorokin.
• Både neostigmin og pyridostigmin motvirker virkningen av hydroksyklorokin.
• Det kan være en sammenheng mellom hydroksyklorokin og hemolytisk anemi hos de med glukose-6-fosfatdehydrogenase-mangel.
• Digoksin; Samtidig administrering med hydroksyklorokin kan føre til økte serumdigoksinnivåer.
• Insulin eller antidiabetika; Samtidig administrering med hydroksyklorokin kan forsterke effekten av den hypoglykemiske behandlingen.
• Hydroksyklorokin forlenger QT-intervallet og kan øke risikoen for å indusere ventrikulære arytmier hvis det brukes samtidig med andre arytmogene legemidler.
• Meflokin og andre legemidler som senker krampeterskelen, når de administreres sammen med hydroksyklorokin, kan det være økt risiko for kramper.
• Samtidig bruk av hydroksyklorokin og antiepileptika kan svekke den antiepileptiske aktiviteten.
• Når cyklosporin ble brukt samtidig med hydroksyklorokin, ble det rapportert om økt plasmanivå av ciklosporin.

Bivirkninger av Nitazoxanide

De vanligste bivirkningene er GIT som kvalme og sporadiske magekramper med mild diaré, redusert appetitt og oppkast. Bivirkninger fra nervesystemet som hodepine, svimmelhet, somnolens, søvnløshet, tremor og hypestesi er rapportert hos mindre enn 1 % av pasientene.

Kontraindikasjoner av Nitazoxanide

Det er ingen data om utskillelse av nitazoksanid i morsmelk. Produsenten anbefaler at det utvises forsiktighet ved administrering av Nitazoxanid til ammende kvinner.

Tizoxanid (den aktive metabolitten til Nitazoxanide) er sterkt bundet til plasmaprotein (> 99,9 %). Derfor er det nødvendig å overvåke for bivirkninger når nitazoksanid administreres samtidig med andre sterkt plasmaproteinbundne legemidler med smale terapeutiske indekser, da konkurranse om bindingssteder kan oppstå (f.eks. warfarin).

Advarsel

Nitazoxanid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med betydelig nedsatt nyre- og leverfunksjon.

Forskningsmål

Den pandemiske sykdommen COVID-19 er spesielt av stor betydning i Egypt hvor det bor en tung befolkning. Det er et akutt behov for omfattende, kontinuerlig og kostnadseffektiv helsehjelp for smittede mennesker. Tidlig oppdagelse og strategier for forebygging av progresjon av COVID-19 vil utgjøre en stor forskjell for disse pasientene og vil også være økonomisk fordelaktig for et land med begrenset ressurser.

Dette forskningsforslaget ble brukt som en praktisk strategi for å gi en passende medikamentkombinasjon for mulig behandling av COVID-19-infiserte pasienter. Denne medikamentkombinasjonen kan bidra til å forhindre progresjon av respiratoriske komplikasjoner. Dette kan oppnås gjennom ulike mål som følger:

1. Screening av forskjellige legemidler relatert til forskjellige farmakologiske klasser avhengig av deres mulige aktivitet mot COVID-19-virus.
2. Å tilby en kostnadseffektiv og enkel å implementere behandlingsstrategi for infiserte pasienter og/eller pasienter med høy risiko for å utvikle respirasjonssvikt.
3. Til slutt er denne kliniske strategien fortsatt et viktig mål for å forbedre den egyptiske helsetilstanden som kan redde menneskers liv og spare mye penger.

Omfanget av arbeidet

Arbeidsomfanget vil bli utført gjennom:

1. Bruk av ny medikamentkombinasjon av Hydroxychloroquine og Nitazoxanide for behandling av COVID-19-infiserte personer. Siden de to medikamentene har forskjellige virkemåter, vil det være av verdi for å inneholde virusinfeksjonen ved å målrette mot forskjellige steder i sykdommens patofysiologi.
2. Evaluering av effekten av ny medikamentkombinasjon på symptomatisk behandling av nylig diagnostiserte COVID-19-pasienter gjennom en klinisk studie designet i henhold til WHO (klinisk behandling av alvorlig akutt luftveisinfeksjon (SARI) ved mistanke om COVID-19-sykdom) midlertidig veiledning publisert kl. 13. mars 2020.
3. Undersøker virkningen av ny medikamentkombinasjon på forebygging av alvorlige kompilasjoner som akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS).