Terapia combinada de hidroxicloroquina e nitazoxanida para COVID-19

Drogas selecionadas

A hidroxicloroquina (um análogo da cloroquina) demonstrou ter uma atividade anti-SARS-CoV in vitro. O perfil de segurança clínica da hidroxicloroquina é melhor do que o da cloroquina (durante o uso prolongado) e permite dose diária mais alta e tem menos preocupações com interações medicamentosas. A hidroxicloroquina tem segurança a longo prazo (600 mg/dia por 12 a 18 meses era seguro). A hidroxicloroquina inibiu efetivamente os estágios de entrada, transporte e pós-entrada do SARS-CoV-2, semelhante à cloroquina, e um estudo descobriu que a hidroxicloroquina é um agente mais potente do que a cloroquina na inibição do SARS-CoV-2 in vitro. A hidroxicloroquina atua como uma base fraca que pode alterar o pH de organelas intracelulares ácidas, incluindo endossomos/lisossomos, essenciais para a fusão da membrana. Além disso, a diminuição significativa na produção de marcadores pró-inflamatórios e citocinas com hidroxicloroquina tornou esse agente um agente anti-inflamatório modificador de doença bem-sucedido no tratamento de várias doenças autoimunes. Uma questão adicional a ser considerada em pacientes gravemente doentes é a tempestade de citocinas associada à gravidade da doença de SARS-CoV-2.

Atualmente, não há dados disponíveis de ensaios clínicos randomizados (RCTs) para informar a orientação clínica sobre o uso, dosagem ou duração da hidroxicloroquina para profilaxia ou tratamento da infecção por SARS-CoV-2. Embora a dosagem ideal e a duração da hidroxicloroquina para o tratamento de COVID-19 sejam desconhecidas, alguns médicos dos EUA relataram uma dosagem de hidroxicloroquina anedóticamente diferente, como 400 mg duas vezes ao dia no primeiro dia, depois diariamente por 5 dias; 400 mg duas vezes ao dia no primeiro dia, depois 200 mg duas vezes ao dia por 4 dias; 600 mg duas vezes ao dia no primeiro dia, depois 400 mg diariamente nos dias 2-5. Em um ensaio clínico recente, sulfato de hidroxicloroquina 200 mg, três vezes ao dia durante dez dias, foi usado em pacientes com COVID-19.

A nitazoxanida foi originalmente desenvolvida como um agente antiprotozoário e tem uma atividade antiviral de amplo espectro em desenvolvimento para o tratamento de influenza e outras infecções respiratórias virais. Além de sua atividade antiviral, a nitazoxanida inibe a produção das citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10 em células mononucleares do sangue periférico. A nitazoxanida pode melhorar os resultados em pacientes infectados com MERS-CoV, suprimindo a superprodução de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6. A nitazoxanida foi testada em ambiente clínico para o tratamento de influenza aguda não complicada, onde os indivíduos receberam 600 ou 300 mg de nitazoxanida ou placebo por via oral duas vezes ao dia por cinco dias e foram acompanhados por 28 dias. Indivíduos que receberam Nitazoxanida 600 mg duas vezes ao dia experimentaram tempos mais curtos para alívio dos sintomas em comparação com indivíduos que receberam 300 mg de Nitazoxanida duas vezes ao dia, que por sua vez, foi menor do que o placebo.

De acordo com a Comissão Nacional de Saúde da República Popular da China, falta uma terapia antiviral eficaz contra o COVID-19. Quase todos os pacientes que sofreram de pneumonia associada ao COVID-19 aceitaram a oxigenoterapia e a OMS recomendou a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) para pacientes com hipoxemia refratária. Tratamento de resgate com plasma convalescente e imunoglobulina G são administrados a alguns casos críticos de acordo com sua condição.

A justificativa do uso da combinação de Hidroxicloroquina e Nitazoxanida para o tratamento de pacientes infectados por COVID-19 é baseada na atividade antiviral e anti-inflamatória dos medicamentos selecionados. Uma vez que os dois medicamentos exibem diferentes modos de ação, seria útil conter a infecção viral ao atingir locais diferentes na fisiopatologia da doença.

Critério de diagnóstico

A instituição de pesquisa viral na China realizou a identificação preliminar do SARS-CoV-2 por meio dos postulados clássicos de Koch e observou sua morfologia por meio de microscopia eletrônica. Até agora, o método de diagnóstico clínico de ouro do COVID-19 é a detecção de ácido nucleico na amostragem de swab nasal e da garganta ou outras amostras do trato respiratório por PCR em tempo real e confirmação posterior por sequenciamento de próxima geração.

Efeitos colaterais da Hidroxicloroquina

• Os efeitos adversos mais comuns são náusea leve e cólicas estomacais ocasionais com diarreia leve, redução do apetite e vômitos.
• Os efeitos adversos mais graves são retinopatia e problemas cardíacos
• O uso a longo prazo pode causar toxicidade hepática Contra-indicações da hidroxicloroquina
• Doenças cardíacas, diabetes ou psoríase.
• A droga passa para o leite materno, portanto, deve ser usada com cuidado por mulheres grávidas ou lactantes

Interações da Hidroxicloroquina

• Os antiácidos podem diminuir a absorção da hidroxicloroquina.
• Tanto a neostigmina quanto a piridostigmina antagonizam a ação da hidroxicloroquina.
• Pode haver uma ligação entre a hidroxicloroquina e a anemia hemolítica naqueles com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.
• Digoxina; a administração concomitante com hidroxicloroquina pode resultar em aumento dos níveis séricos de digoxina.
• Insulina ou drogas antidiabéticas; a administração concomitante com hidroxicloroquina pode aumentar os efeitos do tratamento hipoglicemiante.
• A hidroxicloroquina prolonga o intervalo QT e pode aumentar o risco de induzir arritmias ventriculares se usada concomitantemente com outras drogas arritmogênicas.
• A mefloquina e outros medicamentos que diminuem o limiar convulsivo, quando coadministrados com hidroxicloroquina, podem aumentar o risco de convulsões.
• O uso concomitante de hidroxicloroquina com antiepilépticos pode prejudicar a atividade antiepiléptica.
• Ciclosporina, quando usada concomitantemente com hidroxicloroquina, foi relatado aumento do nível plasmático de ciclosporina.

Efeitos colaterais da Nitazoxanida

Os efeitos adversos mais comuns são GIT como náuseas e cólicas estomacais ocasionais com diarreia leve, redução do apetite e vômitos. Efeitos colaterais do sistema nervoso como dor de cabeça, tontura, sonolência, insônia, tremor e hipoestesia foram relatados em menos de 1% dos pacientes.

Contra-indicações de Nitazoxanida

Não existem dados sobre a excreção de Nitazoxanida no leite humano. O fabricante recomenda cautela ao administrar nitazoxanida a lactantes.

A tizoxanida (o metabolito ativo da Nitazoxanida) liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 99,9%). Portanto, é necessário monitorar as reações adversas ao administrar nitazoxanida concomitantemente com outros medicamentos altamente ligados às proteínas plasmáticas com índices terapêuticos estreitos, pois pode ocorrer competição pelos locais de ligação (por exemplo, varfarina).

Aviso

A nitazoxanida deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal e hepática significativa.

Objetivos de pesquisa

A doença pandêmica COVID-19 é particularmente de grande importância no Egito, onde vive uma grande população. Há uma necessidade urgente de prestação de cuidados de saúde abrangentes, contínuos e econômicos para pessoas infectadas. A detecção precoce e as estratégias de prevenção da progressão da COVID-19 fariam uma grande diferença para esses pacientes e também seriam economicamente benéficas para um país com recursos limitados.

Esta proposta de pesquisa foi empregada como uma estratégia prática para fornecer uma combinação de medicamentos adequada para possível tratamento de pacientes infectados com COVID-19. Esta combinação de drogas pode ajudar a prevenir a progressão de complicações respiratórias. Isso pode ser alcançado através de diferentes objetivos, como segue:

1. Triagem de diferentes medicamentos relacionados a diferentes classes farmacológicas, dependendo de sua possível atividade contra o vírus COVID-19.
2. Fornecer estratégia de tratamento econômica e fácil de implementar para pacientes infectados e/ou pacientes com alto risco de desenvolver insuficiência respiratória.
3. Finalmente, esta estratégia clínica continua sendo um objetivo importante na melhoria do estado de saúde egípcio, que pode salvar a vida das pessoas e economizar muito dinheiro.

Escopo do trabalho

O escopo do trabalho será conduzido por meio de:

1. Uso de nova combinação de medicamentos de hidroxicloroquina e nitazoxanida para tratamento de pessoas infectadas com COVID-19. Uma vez que os dois medicamentos exibem diferentes modos de ação, seria útil conter a infecção viral ao atingir locais diferentes na fisiopatologia da doença.
2. Avaliação do efeito da nova combinação de medicamentos no tratamento sintomático de pacientes com COVID-19 recém-diagnosticados por meio de um ensaio clínico projetado de acordo com a OMS (manejo clínico de infecção respiratória aguda grave (SARI) quando há suspeita de doença de COVID-19) orientação provisória publicada em 13 de março de 2020.
3. Investigando o impacto da nova combinação de drogas na prevenção de compilações graves, como a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA).