Terapia skojarzona hydroksychlorochiny i nitazoksanidu w leczeniu COVID-19

Wybrane leki

Wykazano, że hydroksychlorochina (analog chlorochiny) ma działanie przeciw SARS-CoV in vitro. Kliniczny profil bezpieczeństwa hydroksychlorochiny jest lepszy niż profil chlorochiny (podczas długotrwałego stosowania) i pozwala na wyższą dawkę dobową oraz mniej obaw związanych z interakcjami lekowymi. Hydroksychlorochina ma długoterminowe bezpieczeństwo (600 mg dziennie przez 12 do 18 miesięcy było bezpieczne). Hydroksychlorochina skutecznie hamowała zarówno etap wejścia, transportu, jak i etap po wejściu SARS-CoV-2, podobnie jak chlorochina, a jedno badanie wykazało, że hydroksychlorochina jest silniejszym środkiem niż chlorochina w hamowaniu SARS-CoV-2 in vitro. Hydroksychlorochina działa jak słaba zasada, która może zmieniać pH kwaśnych organelli wewnątrzkomórkowych, w tym endosomów/lizosomów, niezbędnych do fuzji błon. Poza tym znaczny spadek produkcji markerów prozapalnych i cytokin z hydroksychlorochiną sprawił, że ten środek jest skutecznym środkiem przeciwzapalnym modyfikującym przebieg choroby w leczeniu różnych chorób autoimmunologicznych. Dodatkową kwestią, którą należy wziąć pod uwagę u ciężko chorych pacjentów, jest burza cytokinowa związana z ciężkością choroby SARS-CoV-2.

Obecnie nie ma dostępnych danych z randomizowanych badań klinicznych (RCT), które mogłyby dostarczyć wskazówek klinicznych dotyczących stosowania, dawkowania lub czasu stosowania hydroksychlorochiny w profilaktyce lub leczeniu zakażenia SARS-CoV-2. Chociaż optymalne dawkowanie i czas trwania hydroksychlorochiny w leczeniu COVID-19 są nieznane, niektórzy klinicyści w USA zgłaszali anegdotycznie różne dawki hydroksychlorochiny, takie jak 400 mg dwa razy dziennie pierwszego dnia, a następnie codziennie przez 5 dni; 400 mg dwa razy na dobę pierwszego dnia, następnie 200 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; 600 mg dwa razy na dobę pierwszego dnia, następnie 400 mg na dobę w dniach 2-5. W niedawnym badaniu klinicznym u pacjentów z COVID-19 stosowano siarczan hydroksychlorochiny w dawce 200 mg trzy razy dziennie przez dziesięć dni.

Nitazoksanid został pierwotnie opracowany jako środek przeciwpierwotniaczy i ma szerokie spektrum działania przeciwwirusowego, które jest obecnie rozwijane w leczeniu grypy i innych wirusowych infekcji dróg oddechowych. Nitazoksanid oprócz działania przeciwwirusowego hamuje produkcję cytokin prozapalnych TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 i IL-10 w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Nitazoksanid może poprawić wyniki u pacjentów zakażonych MERS-CoV poprzez hamowanie nadprodukcji cytokin prozapalnych, w tym IL-6. Nitazoksanid został przetestowany w warunkach klinicznych w leczeniu ostrej niepowikłanej grypy, gdzie pacjenci otrzymywali doustnie 600 lub 300 mg nitazoksanidu lub placebo dwa razy dziennie przez pięć dni i byli obserwowani przez 28 dni. U osób, które otrzymywały nitazoksanid w dawce 600 mg dwa razy na dobę, czas do złagodzenia objawów był krótszy niż u osób otrzymujących 300 mg nitazoksanidu dwa razy na dobę, co z kolei było krótsze niż w przypadku placebo.

Według Narodowej Komisji Zdrowia Chińskiej Republiki Ludowej brakuje skutecznej terapii przeciwwirusowej przeciwko COVID-19. Prawie wszyscy pacjenci, którzy cierpieli na zapalenie płuc związane z COVID-19, zgodzili się na tlenoterapię, a WHO zaleciła pozaustrojowe utlenowanie membranowe (ECMO) pacjentom z oporną na leczenie hipoksemią. Ratunkowe leczenie osoczem rekonwalescencyjnym i immunoglobuliną G jest stosowane w niektórych krytycznych przypadkach w zależności od ich stanu.

Uzasadnienie zastosowania połączenia hydroksychlorochiny i nitazoksanidu w leczeniu pacjentów zakażonych COVID-19 opiera się na działaniu przeciwwirusowym i przeciwzapalnym wybranych leków. Ponieważ oba leki wykazują różne sposoby działania, byłoby to cenne w powstrzymywaniu infekcji wirusowej poprzez celowanie w różne miejsca w patofizjologii choroby.

Kryteria diagnostyczne

Wirusowa instytucja badawcza w Chinach przeprowadziła wstępną identyfikację SARS-CoV-2 za pomocą klasycznych postulatów Kocha i obserwowała jego morfologię za pomocą mikroskopii elektronowej. Jak dotąd złotą metodą diagnostyki klinicznej COVID-19 jest wykrywanie kwasu nukleinowego w próbkach wymazów z nosa i gardła lub innych próbkach dróg oddechowych za pomocą PCR w czasie rzeczywistym i dalsze potwierdzenie za pomocą sekwencjonowania nowej generacji.

Skutki uboczne hydroksychlorochiny

• Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są łagodne nudności i sporadyczne skurcze żołądka z łagodną biegunką, zmniejszonym apetytem i wymiotami
• Najpoważniejsze działania niepożądane to retinopatia i problemy z sercem
• Długotrwałe stosowanie może powodować uszkodzenie wątroby. Przeciwwskazania do stosowania hydroksychlorochiny
• Choroby serca, cukrzyca lub łuszczyca.
• Lek przenika do mleka matki, dlatego kobiety w ciąży i karmiące powinny zachować ostrożność podczas stosowania

Interakcje hydroksychlorochiny

• Leki zobojętniające sok żołądkowy mogą zmniejszać wchłanianie hydroksychlorochiny.
• Zarówno neostygmina, jak i pirydostygmina antagonizują działanie hydroksychlorochiny.
• Może istnieć związek między hydroksychlorochiną a niedokrwistością hemolityczną u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.
• digoksyna; jednoczesne podawanie z hydroksychlorochiną może powodować zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy.
• Insulina lub leki przeciwcukrzycowe; jednoczesne podawanie z hydroksychlorochiną może nasilać działanie leczenia hipoglikemizującego.
• Hydroksychlorochina wydłuża odstęp QT i może zwiększać ryzyko wywołania komorowych zaburzeń rytmu, jeśli jest stosowana jednocześnie z innymi lekami arytmogennymi.
• Meflochina i inne leki obniżające próg drgawkowy, stosowane jednocześnie z hydroksychlorochiną, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek.
• Jednoczesne stosowanie hydroksychlorochiny z lekami przeciwpadaczkowymi może osłabiać działanie przeciwpadaczkowe.
• Podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z hydroksychlorochiną zgłaszano zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu.

Skutki uboczne Nitazoksanidu

Najczęstsze działania niepożądane to GIT w postaci nudności i sporadycznych skurczów żołądka z łagodną biegunką, zmniejszonym apetytem i wymiotami. Działania niepożądane ze strony układu nerwowego, takie jak ból głowy, zawroty głowy, senność, bezsenność, drżenie i niedoczulica, zgłaszano u mniej niż 1% pacjentów.

Przeciwwskazania nitazoksanidu

Brak danych dotyczących przenikania nitazoksanidu do mleka kobiecego. Producent zaleca ostrożność podczas podawania Nitazoksanidu kobietom karmiącym.

Tyzoksanid (aktywny metabolit nitazoksanidu) w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99,9%). Dlatego konieczne jest monitorowanie działań niepożądanych podczas jednoczesnego podawania nitazoksanidu z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ może wystąpić rywalizacja o miejsca wiązania (np. warfaryna).

Ostrzeżenie

Nitazoksanid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

Cele badań

Pandemia choroby COVID-19 ma szczególne znaczenie w Egipcie, gdzie żyje liczna populacja. Istnieje pilna potrzeba kompleksowej, ciągłej i opłacalnej opieki zdrowotnej dla zakażonych osób. Wczesne wykrywanie i strategie zapobiegania postępowi COVID-19 miałyby duże znaczenie dla tych pacjentów, a także byłyby korzystne ekonomicznie dla kraju o ograniczonych zasobach.

Ta propozycja badań została wykorzystana jako praktyczna strategia dostarczania odpowiedniej kombinacji leków do ewentualnego leczenia pacjentów zakażonych COVID-19. Ta kombinacja leków może pomóc w zapobieganiu postępowi powikłań oddechowych. Można to osiągnąć poprzez różne cele, takie jak:

1. Badania przesiewowe różnych leków należących do różnych klas farmakologicznych w zależności od możliwej aktywności przeciwko wirusowi COVID-19.
2. Zapewnienie efektywnej kosztowo i łatwej do wdrożenia strategii leczenia zakażonych pacjentów i/lub pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności oddechowej.
3. Wreszcie, ta strategia kliniczna pozostaje ważnym celem w poprawie stanu zdrowia Egiptu, który może uratować życie ludzi i zaoszczędzić dużo pieniędzy.

Zakres prac

Zakres prac będzie realizowany poprzez:

1. Zastosowanie nowej kombinacji leków hydroksychlorochiny i nitazoksanidu w leczeniu osób zakażonych COVID-19. Ponieważ oba leki wykazują różne sposoby działania, byłoby to cenne w powstrzymywaniu infekcji wirusowej poprzez celowanie w różne miejsca w patofizjologii choroby.
2. Ocena wpływu nowej kombinacji leków na leczenie objawowe nowo zdiagnozowanych pacjentów z COVID-19 w badaniu klinicznym zaprojektowanym zgodnie z tymczasowymi wytycznymi WHO (postępowanie kliniczne w ciężkiej ostrej infekcji dróg oddechowych (SARI), gdy podejrzewa się chorobę COVID-19) opublikowanymi na stronie 13 marca 2020 r.
3. Badanie wpływu nowej kombinacji leków na zapobieganie ciężkim powikłaniom, takim jak zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).