Hydroxychloroquine en Nitazoxanide Combinatietherapie voor COVID-19

geselecteerde medicijnen

Van hydroxychloroquine (een analoog van chloroquine) is aangetoond dat het in vitro een anti-SARS-CoV-activiteit heeft. Het klinische veiligheidsprofiel van hydroxychloroquine is beter dan dat van chloroquine (tijdens langdurig gebruik), maakt een hogere dagelijkse dosis mogelijk en maakt zich minder zorgen over interacties tussen geneesmiddelen. Hydroxychloroquine is veilig op de lange termijn (600 mg/dag gedurende 12 tot 18 maanden was veilig). Hydroxychloroquine remde effectief zowel de ingangs-, transport- als de post-entry-fasen van SARS-CoV-2, vergelijkbaar met chloroquine, en uit één onderzoek bleek dat hydroxychloroquine een krachtiger middel is dan chloroquine bij het remmen van SARS-CoV-2 in vitro. Hydroxychloroquine werkt als een zwakke base die de pH van zure intracellulaire organellen kan veranderen, inclusief endosomen/lysosomen, essentieel voor de membraanfusie. Bovendien heeft de significante afname van de productie van pro-inflammatoire markers en cytokines met Hydroxychloroquine dit middel tot een succesvol ziektemodificerend ontstekingsremmend middel gemaakt bij de behandeling van verschillende auto-immuunziekten. Een bijkomend probleem waarmee rekening moet worden gehouden bij ernstig zieke patiënten is de cytokinestorm die verband houdt met de ernst van de ziekte van SARS-CoV-2.

Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar van gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) om klinische richtlijnen te geven over het gebruik, de dosering of de duur van Hydroxychloroquine voor profylaxe of behandeling van SARS-CoV-2-infectie. Hoewel de optimale dosering en duur van Hydroxychloroquine voor de behandeling van COVID-19 onbekend zijn, hebben sommige Amerikaanse clinici anekdotisch verschillende doseringen van Hydroxychloroquine gemeld, zoals tweemaal daags 400 mg op dag één, daarna dagelijks gedurende 5 dagen; 400 mg tweemaal daags op dag één, daarna 200 mg tweemaal daags gedurende 4 dagen; 600 mg tweemaal daags op dag één, daarna 400 mg dagelijks op dag 2-5. In een recent klinisch onderzoek werd Hydroxychloroquinesulfaat 200 mg, driemaal daags gedurende tien dagen gebruikt bij patiënten met COVID-19.

Nitazoxanide is oorspronkelijk ontwikkeld als een antiprotozoaal middel en heeft een breedspectrum antivirale activiteit die in ontwikkeling is voor de behandeling van griep en andere virale luchtweginfecties. Naast zijn antivirale werking remt Nitazoxanide de productie van pro-inflammatoire cytokines TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 en IL-10 in perifere mononucleaire bloedcellen. Nitazoxanide zou de resultaten kunnen verbeteren bij patiënten die zijn geïnfecteerd met MERS-CoV door de overproductie van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, te onderdrukken. Nitazoxanide is in klinische setting getest voor de behandeling van acute ongecompliceerde griep, waarbij de proefpersonen oraal tweemaal daags 600 of 300 mg Nitazoxanide of placebo kregen gedurende vijf dagen en gedurende 28 dagen werden gevolgd. Proefpersonen die Nitazoxanide 600 mg tweemaal daags kregen, ervoeren kortere tijd tot verlichting van de symptomen in vergelijking met proefpersonen die 300 mg Nitazoxanide tweemaal daags kregen, wat op zijn beurt korter was dan placebo.

Volgens de National Health Commission van de Volksrepubliek China is er een gebrek aan effectieve antivirale therapie tegen COVID-19. Bijna alle patiënten die leden aan COVID-19-geassocieerde longontsteking, accepteerden zuurstoftherapie en de WHO adviseerde extracorporale membraanoxygenatie (ECMO) aan patiënten met refractaire hypoxemie. Reddingsbehandeling met herstellend plasma en immunoglobuline G wordt gegeven aan sommige kritieke gevallen, afhankelijk van hun toestand.

De grondgedachte van het gebruik van de combinatie van hydroxychloroquine en nitazoxanide voor de behandeling van met COVID-19 geïnfecteerde patiënten is gebaseerd op de antivirale en ontstekingsremmende werking van de geselecteerde geneesmiddelen. Aangezien de twee geneesmiddelen verschillende werkingsmechanismen vertonen, zou het van waarde zijn bij het in bedwang houden van de virale infectie door zich op verschillende plaatsen in de pathofysiologie van de ziekte te richten.

Diagnostische criteria

De virale onderzoeksinstelling in China heeft de voorlopige identificatie van SARS-CoV-2 uitgevoerd door middel van de klassieke postulaten van Koch en het observeren van de morfologie ervan door middel van elektronenmicroscopie. Tot nu toe is de gouden klinische diagnosemethode van COVID-19 de detectie van nucleïnezuur in de neus- en keeluitstrijkjes of andere bemonsteringen van de luchtwegen door middel van real-time PCR en verdere bevestiging door sequencing van de volgende generatie.

Bijwerkingen van Hydroxychloroquine

• De meest voorkomende bijwerkingen zijn milde misselijkheid en af ​​en toe maagkrampen met milde diarree, verminderde eetlust en braken
• De ernstigste bijwerkingen zijn retinopathie en hartproblemen
• Langdurig gebruik kan levertoxiciteit veroorzaken. Contra-indicaties van Hydroxychloroquine
• Hartaandoeningen, diabetes of psoriasis.
• Het medicijn gaat over in de moedermelk en moet daarom met zorg worden gebruikt door zwangere of zogende vrouwen

Interacties van Hydroxychloroquine

• Antacida kunnen de absorptie van Hydroxychloroquine verminderen.
• Zowel neostigmine als pyridostigmine werken de werking van Hydroxychloroquine tegen.
• Er kan een verband zijn tussen hydroxychloroquine en hemolytische anemie bij mensen met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie.
• Digoxine; gelijktijdige toediening met Hydroxychloroquine kan leiden tot verhoogde serumdigoxinespiegels.
• Insuline of antidiabetica; gelijktijdige toediening met Hydroxychloroquine kan de effecten van de hypoglykemische behandeling versterken.
• Hydroxychloroquine verlengt het QT-interval en kan het risico op ventriculaire aritmieën verhogen bij gelijktijdig gebruik met andere aritmogene geneesmiddelen.
• Mefloquine en andere geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen, kunnen bij gelijktijdige toediening met Hydroxychloroquine een verhoogd risico op convulsies opleveren.
• Gelijktijdig gebruik van Hydroxychloroquine met anti-epileptica kan de anti-epileptische activiteit verminderen.
• Bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine met Hydroxychloroquine werd een verhoogde ciclosporinespiegel in het plasma gemeld.

Bijwerkingen van Nitazoxanide

De meest voorkomende bijwerkingen zijn GIT zoals misselijkheid en af ​​en toe maagkrampen met milde diarree, verminderde eetlust en braken. Zenuwstelselbijwerkingen zoals hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, tremor en hypesthesie zijn gemeld bij minder dan 1% van de patiënten.

Contra-indicaties van Nitazoxanide

Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van Nitazoxanide in de moedermelk. De fabrikant raadt aan om voorzichtig te zijn bij het toedienen van Nitazoxanide aan vrouwen die borstvoeding geven.

Tizoxanide (de actieve metaboliet van Nitazoxanide) is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,9%). Daarom is het noodzakelijk om te controleren op bijwerkingen wanneer Nitazoxanide gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen met een hoge plasma-eiwitbinding en een smalle therapeutische breedte, aangezien competitie om bindingsplaatsen kan optreden (bijv. warfarine).

Waarschuwing

Nitazoxanide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een significante nier- of leverfunctiestoornis.

Onderzoeksdoelstellingen

De pandemische ziekte COVID-19 is vooral van groot belang in Egypte, waar een grote bevolking leeft. Er is een acute behoefte aan alomvattende, continue en kosteneffectieve gezondheidszorg voor geïnfecteerde mensen. Vroegtijdige detectie en strategieën om de progressie van COVID-19 te voorkomen, zouden een groot verschil maken voor deze patiënten en zouden ook economisch gunstig zijn voor een land met beperkte middelen.

Dit onderzoeksvoorstel werd gebruikt als een praktische strategie om een ​​geschikte medicijncombinatie te bieden voor mogelijke behandeling van met COVID-19 geïnfecteerde patiënten. Deze medicijncombinatie kan de progressie van respiratoire complicaties helpen voorkomen. Dit kan als volgt worden bereikt door middel van verschillende doelen:

1. Screening van verschillende geneesmiddelen die verband houden met verschillende farmacologische klassen, afhankelijk van de mogelijke activiteit ervan tegen het COVID-19-virus.
2. Het bieden van een kosteneffectieve en eenvoudig te implementeren behandelingsstrategie voor geïnfecteerde patiënten en/of patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van respiratoire insufficiëntie.
3. Ten slotte blijft deze klinische strategie een belangrijk doel bij het verbeteren van de Egyptische gezondheidstoestand die mensenlevens kan redden en veel geld kan besparen.

Reikwijdte van het werk

De reikwijdte van het werk zal worden uitgevoerd door:

1. Gebruik van een nieuwe medicijncombinatie van Hydroxychloroquine en Nitazoxanide voor de behandeling van met COVID-19 geïnfecteerde mensen. Aangezien de twee geneesmiddelen verschillende werkingsmechanismen vertonen, zou het van waarde zijn bij het in bedwang houden van de virale infectie door zich op verschillende plaatsen in de pathofysiologie van de ziekte te richten.
2. Evaluatie van het effect van een nieuwe geneesmiddelencombinatie op de symptomatische behandeling van nieuw gediagnosticeerde COVID-19-patiënten door middel van een klinische proef die is opgezet volgens de WHO (klinisch beheer van ernstige acute luchtweginfectie (SARI) wanneer de ziekte van COVID-19 wordt vermoed), tussentijdse richtlijnen gepubliceerd op 13 maart 2020.
3. Onderzoek naar de impact van nieuwe medicijncombinaties op de preventie van ernstige compilaties zoals acute respiratory distress syndrome (ARDS).