Terapia di combinazione di idrossiclorochina e nitazoxanide per COVID-19

Farmaci selezionati

È stato dimostrato che l'idrossiclorochina (un analogo della clorochina) ha un'attività anti-SARS-CoV in vitro. Il profilo di sicurezza clinica dell'idrossiclorochina è migliore di quello della clorochina (durante l'uso a lungo termine) e consente una dose giornaliera più elevata e presenta meno preoccupazioni sulle interazioni farmacologiche. L'idrossiclorochina ha una sicurezza a lungo termine (600 mg/die per 12-18 mesi erano sicuri). L'idrossiclorochina ha efficacemente inibito sia l'ingresso, il trasporto e le fasi post-ingresso della SARS-CoV-2, in modo simile alla clorochina, e uno studio ha scoperto che l'idrossiclorochina è un agente più potente della clorochina nell'inibire la SARS-CoV-2 in vitro. L'idrossiclorochina agisce come una base debole che può modificare il pH degli organelli intracellulari acidi inclusi gli endosomi/lisosomi, essenziali per la fusione della membrana. Inoltre, la significativa diminuzione della produzione di marcatori pro-infiammatori e citochine con l'idrossiclorochina ha reso questo agente un efficace agente antinfiammatorio modificante la malattia nel trattamento di varie malattie autoimmuni. Un ulteriore problema da considerare nei pazienti gravemente malati è la tempesta di citochine associata alla gravità della malattia di SARS-CoV-2.

Non ci sono dati attualmente disponibili da studi clinici randomizzati (RCT) per fornire indicazioni cliniche sull'uso, il dosaggio o la durata dell'idrossiclorochina per la profilassi o il trattamento dell'infezione da SARS-CoV-2. Sebbene il dosaggio ottimale e la durata dell'idrossiclorochina per il trattamento del COVID-19 non siano noti, alcuni medici statunitensi hanno riportato aneddoticamente diversi dosaggi di idrossiclorochina come 400 mg due volte al giorno il primo giorno, quindi quotidianamente per 5 giorni; 400 mg due volte al giorno il primo giorno, poi 200 mg due volte al giorno per 4 giorni; 600 mg due volte al giorno il primo giorno, poi 400 mg al giorno nei giorni 2-5. In un recente studio clinico, l'idrossiclorochina solfato 200 mg, tre volte al giorno per dieci giorni, è stata utilizzata in pazienti con COVID-19.

Il nitazoxanide è originariamente sviluppato come agente antiprotozoico e ha un'attività antivirale ad ampio spettro in fase di sviluppo per il trattamento dell'influenza e di altre infezioni respiratorie virali. Oltre alla sua attività antivirale, il nitazoxanide inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie TNF-α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10 nelle cellule mononucleate del sangue periferico. La nitazoxanide potrebbe migliorare i risultati nei pazienti con infezione da MERS-CoV sopprimendo la sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie, inclusa IL-6. La nitazoxanide è stata testata in ambito clinico per il trattamento dell'influenza acuta non complicata, in cui i soggetti hanno ricevuto 600 o 300 mg di nitazoxanide o placebo per via orale due volte al giorno per cinque giorni e sono stati seguiti per 28 giorni. I soggetti che hanno ricevuto Nitazoxanide 600 mg due volte al giorno hanno sperimentato tempi più brevi per alleviare i sintomi rispetto ai soggetti che hanno ricevuto Nitazoxanide 300 mg due volte al giorno, che a sua volta è stato più breve rispetto al placebo.

Secondo la Commissione Sanitaria Nazionale della Repubblica Popolare Cinese, manca una terapia antivirale efficace contro il COVID-19. Quasi tutti i pazienti che soffrivano di polmonite associata a COVID-19 hanno accettato l'ossigenoterapia e l'OMS ha raccomandato l'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) ai pazienti con ipossiemia refrattaria. Il trattamento di salvataggio con plasma convalescente e immunoglobulina G viene somministrato ad alcuni casi critici in base alle loro condizioni.

Il razionale dell'uso della combinazione di idrossiclorochina e nitazoxanide per il trattamento di pazienti con infezione da COVID-19 si basa sull'attività antivirale e antinfiammatoria dei farmaci selezionati. Poiché i due farmaci mostrano modalità di azione diverse, sarebbe utile contenere l'infezione virale mirando a siti diversi nella fisiopatologia della malattia.

Criteri diagnostici

L'istituto di ricerca virale in Cina ha condotto l'identificazione preliminare del SARS-CoV-2 attraverso i classici postulati di Koch e osservandone la morfologia attraverso la microscopia elettronica. Finora, il metodo di diagnosi clinica d'oro di COVID-19 è il rilevamento dell'acido nucleico nel campionamento del tampone nasale e faringeo o altri campionamenti del tratto respiratorio mediante PCR in tempo reale e ulteriore conferma mediante sequenziamento di nuova generazione.

Effetti collaterali dell'idrossiclorochina

• Gli effetti avversi più comuni sono lieve nausea e occasionali crampi allo stomaco con lieve diarrea, riduzione dell'appetito e vomito
• Gli effetti avversi più gravi sono retinopatia e problemi cardiaci
• L'uso a lungo termine può causare tossicità epatica. Controindicazioni dell'idrossiclorochina
• Malattie cardiache, diabete o psoriasi.
• Il farmaco si trasferisce nel latte materno, quindi deve essere usato con cautela da donne incinte o che allattano

Interazioni di idrossiclorochina

• Gli antiacidi possono diminuire l'assorbimento di idrossiclorochina.
• Sia la neostigmina che la piridostigmina antagonizzano l'azione dell'idrossiclorochina.
• Potrebbe esserci un legame tra l'idrossiclorochina e l'anemia emolitica in quelli con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.
• Digossina; la somministrazione concomitante con idrossiclorochina può determinare un aumento dei livelli sierici di digossina.
• Insulina o farmaci antidiabetici; la somministrazione concomitante con idrossiclorochina può potenziare gli effetti del trattamento ipoglicemizzante.
• L'idrossiclorochina prolunga l'intervallo QT e può aumentare il rischio di indurre aritmie ventricolari se usata in concomitanza con altri farmaci aritmogeni.
• Meflochina e altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva, se co-somministrati con idrossiclorochina, possono aumentare il rischio di convulsioni.
• L'uso concomitante di idrossiclorochina con antiepilettici può compromettere l'attività antiepilettica.
• Ciclosporina quando usata in concomitanza con idrossiclorochina, è stato riportato un aumento del livello plasmatico di ciclosporina.

Effetti collaterali di Nitazoxanide

Gli effetti avversi più comuni sono GIT come nausea e occasionali crampi allo stomaco con lieve diarrea, riduzione dell'appetito e vomito. Effetti collaterali del sistema nervoso come mal di testa, vertigini, sonnolenza, insonnia, tremore e ipoestesia sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti.

Controindicazioni di Nitazoxanide

Non ci sono dati sull'escrezione di Nitazoxanide nel latte materno. Il produttore raccomanda di usare cautela durante la somministrazione di Nitazoxanide a donne che allattano.

La tizoxanide (il metabolita attivo della nitazoxanide) è fortemente legata alle proteine ​​plasmatiche (> 99,9%). Pertanto, è necessario monitorare le reazioni avverse durante la somministrazione di Nitazoxanide in concomitanza con altri farmaci altamente legati alle proteine ​​plasmatiche con indici terapeutici ristretti, poiché può verificarsi competizione per i siti di legame (ad es. Warfarin).

Avvertimento

La nitazoxanide deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione renale ed epatica significativa.

Gli obiettivi della ricerca

La malattia pandemica COVID-19 è particolarmente importante in Egitto, dove vive una popolazione numerosa. C'è un forte bisogno di un'assistenza sanitaria completa, continua ed economica per le persone infette. La diagnosi precoce e le strategie per la prevenzione della progressione di COVID-19 farebbero una grande differenza per questi pazienti e sarebbero anche economicamente vantaggiose per un paese con risorse limitate.

Questa proposta di ricerca è stata impiegata come strategia pratica per fornire un'adeguata combinazione di farmaci per il possibile trattamento di pazienti con infezione da COVID-19. Questa combinazione di farmaci può aiutare a prevenire la progressione delle complicanze respiratorie. Questo può essere raggiunto attraverso diversi obiettivi come segue:

1. Screening di diversi farmaci relativi a diverse classi farmacologiche a seconda della sua possibile attività contro il virus COVID-19.
2. Fornire una strategia terapeutica conveniente e facile da implementare per pazienti infetti e/o pazienti ad alto rischio di sviluppare insufficienza respiratoria.
3. Infine, questa strategia clinica rimane un obiettivo importante per migliorare lo stato sanitario egiziano che può salvare la vita delle persone e risparmiare molti soldi.

Ambito di lavoro

Lo scopo del lavoro sarà condotto attraverso:

1. Uso di una nuova combinazione di farmaci di idrossiclorochina e nitazoxanide per il trattamento di persone infette da COVID-19. Poiché i due farmaci mostrano modalità di azione diverse, sarebbe utile contenere l'infezione virale mirando a siti diversi nella fisiopatologia della malattia.
2. Valutazione dell'effetto della nuova combinazione di farmaci sul trattamento sintomatico di pazienti affetti da COVID-19 di nuova diagnosi attraverso uno studio clinico progettato secondo la guida ad interim dell'OMS (gestione clinica dell'infezione respiratoria acuta grave (SARI) quando si sospetta la malattia da COVID-19) pubblicata su 13 marzo 2020.
3. Indagare l'impatto della nuova combinazione di farmaci sulla prevenzione di compilazioni gravi come la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).