Baricitinib sammenlignet med standardterapi hos patienter med COVID-19 (BARICIVID-19)

Der er et presserende behov for en effektiv behandling af Covid-19. Til dato er den bedste behandling af SARS-CoV-2-infektion ukendt. Flere strategier er blevet foreslået, og adskillige randomiserede kliniske forsøg er i gang. For nylig antydede data ekstraheret fra videnskabelig litteratur ved maskinlæring en potentiel rolle for baricitinib, en Janus kinaser (JAKs) hæmmer, der inducerer en anti-inflammatorisk effekt og en dosisafhængig hæmning af IL-6. Dette lægemiddel er i øjeblikket godkendt til behandling af reumatoid arthritis. Det er dog blevet foreslået, at dette lægemiddel kan virke mod SARS-CoV-2 ved at hæmme den AP2-associerede proteinkinase 1 (AAK1), en regulator af endocytosevejen, der udnyttes af SARS-CoV-2 til at inficere lungeceller gennem binding med ACE2. Afbrydelse af AAK1 kan afbryde passagen af ​​virus ind i celler og også den intracellulære samling af viruspartikler.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​baricitinib hos patienter med SARS-CoV2-lungebetændelse.

Dette er et multicenter randomiseret kontrolleret klinisk forsøg til evaluering af effektivitet, sikkerhed og tolerabilitet af baricitinib tilføjet til de sædvanlige plejebehandlinger sammenlignet med de sædvanlige plejebehandlinger, der indskriver patienter med COVID-19/SARS-CoV2 lungebetændelse.

Det primære effektmål er baricitinibs effektivitet til at reducere antallet af patienter, der har behov for invasiv ventilation efter 7 og 14 dages behandling.

Sekundære endepunkter vil være: dødelighed efter 14 og 28 dage fra randomisering; tid til invasiv mekanisk ventilation (dage); tid til uafhængighed af ikke-invasiv mekanisk ventilation (dage); tid til uafhængighed af iltbehandling (dage); tid til forbedring af iltningen i mindst 48 timer (dage); længde af hospitalsophold (dage); længden af ​​ICU-ophold (dage); instrumentel respons (pulmonal ekkografi); toksicitet af baricitinib.

Alle patienter inkluderet i undersøgelsen vil blive behandlet med de sædvanlige plejebehandlinger. En gruppe vil modtage baricitinib ad oral vej, mens kontrolgruppen fortsætter de sædvanlige plejebehandlinger. I interventionsgruppen vil baricitinib blive indgivet i en dosis på 4 mg dagligt ad oral vej i 14 på hinanden følgende dage. For patienter med eGFR mellem 30 og 60 ml/min og for patienter med alder >75 år vil dosis være en halv tablet dagligt (2 mg/dag) i 14 dage.

Inklusionskriterier er følgende

• Ethvert køn
• Alder > 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Informeret skriftligt samtykke til deltagelse i undersøgelsen
• Virologisk diagnose af SARS-CoV-2-infektion (real-time PCR)
• Indlagt på grund af klinisk instrumentel diagnose af lungebetændelse
• Iltmætning i hvile i omgivende luft ≤93 % eller P/F-forhold
• Kan indgives oralt med lægemidler
• Patienter, der modtager O2-behandling, eller som har behov for non-invasiv mekanisk ventilation
• I tilfælde af kvindelige patienter i den fødedygtige alder, bør de acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder mindst indtil 7 dage efter afslutningen af ​​behandlingerne

Eksklusionskriterier er følgende:

• Kendt overfølsomhed over for baricitinib eller dets hjælpestoffer
• Patienter med kreatininclearance < 30 ml/min
• Patienter med aktiv tuberkulose (TBC)
• Patienter med kendt HBV- eller HCV-infektion
• Patienter med dyb venetrombose (DVP) eller lungeemboli (PE)
• Patienter med ALAT eller AST > 5 gange den øvre grænse for normaliteten
• Neutrofiler
• Blodplader
• Hb<8g/dl
• Tarm divertikulitis eller perforation
• Patienter, der modtager invasiv mekanisk ventilation
• Dokumenteret bakteriel infektion på tidspunktet for randomisering
• Patienter med "ikke genoplive orden"
• Patienter, der får immunsuppressiva eller anti-afstødningsmedicin
• Graviditet eller amning

Alle patienter, der kræves af tildelingsarmen, vil fortsat modtage behandling, der allerede er på plads, inklusive den for Sars-CoV2-infektion. Chloroquin/idrossichloroquin og lavmolekylært heparin (LMWH), som i sidste ende er forbundet med ritonavir/lopinavir eller darunavir/ritonavir, vil blive tilladt for alle inkluderede patienter.

I løbet af undersøgelsen vil følgende ikke være tilladt:

• samtidig brug af IL-1- eller IL-6-blokkere, JAK-hæmmere og TNF-hæmmere
• starten af ​​steroidet i de to ugers undersøgelse. Steroidet fortsættes, hvis patienten allerede tager steroid på indlæggelsestidspunktet

Intervention:

Interventionsarm:

• BARICITINIB 4 mg dagligt oralt i 14 dage som tillægsbehandling
• BARICITINIB 2 mg dagligt ad oral vej (eGFR mellem 30 og 60 ml/min og til patienter med alderen >75 år) i 14 dage som tillægsbehandling

Styrearm:

- patienter i kontrolgruppen vil fortsat modtage standardbehandling

Beregning af prøvestørrelse:

Forventet 7-dages og 14-dages invasiv ventilation (P0):30 % Forventet 7-dages og 14-dages invasiv ventilation (P1):12 % Statistisk effekt: 80 % Bilateral alfa-fejl: 5 % Nødvendig prøvestørrelse: 63 patienter til hver gruppe (126 patienter i alt)

Den statistiske analyseplan vil blive udviklet og færdiggjort før databaselåsning og vil beskrive de deltagerpopulationer, der skal inkluderes i analyserne, og procedurer for at tage højde for manglende, ubrugte og falske data.

En intention-to-treat (ITT) og per-protokol (PP) analyse vil blive udført på henholdsvis randomiserede patienter og på den samlede population.