Baricitinib w porównaniu ze standardową terapią u pacjentów z COVID-19 (BARICIVID-19)

Istnieje pilna potrzeba skutecznej terapii na Covid-19. Jak dotąd nie jest znane najlepsze leczenie zakażenia SARS-CoV-2. Zaproponowano wiele strategii i trwa kilka randomizowanych badań klinicznych. Niedawno dane wyodrębnione z literatury naukowej za pomocą uczenia maszynowego sugerowały potencjalną rolę baricytynibu, inhibitora kinaz janusowych (JAK), który indukuje działanie przeciwzapalne i zależne od dawki hamowanie IL-6. Lek ten jest obecnie zatwierdzony do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Sugerowano jednak, że lek ten może działać przeciwko SARS-CoV-2 poprzez hamowanie kinazy białkowej 1 związanej z AP2 (AAK1), regulatora szlaku endocytozy wykorzystywanego przez SARS-CoV-2 do infekowania komórek płuc poprzez wiązanie z ACE2. Zakłócenie AAK1 może przerwać przejście wirusa do komórek, a także wewnątrzkomórkowe gromadzenie się cząstek wirusa.

Celem tego badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa baricytynibu u pacjentów z zapaleniem płuc SARS-CoV2.

Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne mające na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji baricytynibu dodawanego do zwykłego leczenia w porównaniu ze zwykłym leczeniem, włączając pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19/SARS-CoV2.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest skuteczność baricytynibu w zmniejszaniu liczby pacjentów wymagających wentylacji inwazyjnej po 7 i 14 dniach leczenia.

Drugorzędowymi punktami końcowymi będą: śmiertelność po 14 i 28 dniach od randomizacji; czas do inwazyjnej wentylacji mechanicznej (dni); czas do uniezależnienia się od nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej (dni); czas do uniezależnienia się od tlenoterapii (dni); czas do poprawy natlenienia co najmniej 48 godzin (dni); długość pobytu w szpitalu (dni); długość pobytu na OIT (dni); odpowiedź instrumentalna (echografia płuc); toksyczność baricytynibu.

Wszyscy pacjenci włączeni do badania będą leczeni zwykłymi zabiegami pielęgnacyjnymi. Jedna grupa otrzyma baricitinib drogą doustną, podczas gdy grupa kontrolna będzie kontynuować zwykłe zabiegi pielęgnacyjne. W grupie interwencyjnej baricytynib będzie podawany w dawce 4 mg dziennie drogą doustną przez 14 kolejnych dni. Dla pacjentów z eGFR między 30 a 60 ml/min oraz dla pacjentów w wieku >75 lat dawka będzie wynosić pół tabletki na dobę (2 mg/dobę) przez 14 dni.

Kryteria włączenia są następujące

• Dowolna płeć
• Wiek > 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
• Świadoma pisemna zgoda na udział w badaniu
• Diagnostyka wirusologiczna zakażenia SARS-CoV-2 (PCR w czasie rzeczywistym)
• Hospitalizowany z powodu klinicznego instrumentalnego rozpoznania zapalenia płuc
• Nasycenie tlenem w spoczynku w otaczającym powietrzu ≤93% lub stosunek P/F
• Możliwość podawania drogą doustną leków
• Pacjenci poddawani terapii O2 lub wymagający nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej
• Pacjentki w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przynajmniej do 7 dni po zakończeniu kuracji

Kryteria wykluczenia są następujące:

• Znana nadwrażliwość na baricytynib lub jego substancje pomocnicze
• Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TBC)
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem HBV lub HCV
• Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich (DVP) lub zatorowością płucną (PE)
• Pacjenci z aktywnością AlAT lub AspAT > 5 razy powyżej górnej granicy normy
• Neutrofile
• Płytki krwi
• Hb< 8g/dl
• Zapalenie uchyłków jelit lub perforacja
• Pacjenci poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej
• Udokumentowana infekcja bakteryjna w czasie randomizacji
• Pacjenci z nakazem „nie reanimować”
• Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne lub leki zapobiegające odrzuceniu przeszczepu
• Ciąża lub karmienie piersią

Wszyscy pacjenci, których wymaga grupa przydziałowa, będą nadal otrzymywać terapię już na miejscu, w tym w przypadku zakażenia Sars-CoV2. Chlorochina/idrosichlorochina i heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) ewentualnie skojarzona z rytonawirem/lopinawirem lub darunawirem/rytonawirem będą dozwolone u wszystkich włączonych pacjentów.

W czasie trwania badania zabronione będzie:

• jednoczesne stosowanie blokerów IL-1 lub IL-6, inhibitorów JAK i inhibitorów TNF
• początek sterydu w ciągu dwóch tygodni nauki. Sterydy będą kontynuowane, jeśli pacjent przyjmuje już sterydy w chwili przyjęcia

Interwencja:

Ramię interwencyjne:

• BARICITINIB 4 mg na dobę drogą doustną przez 14 dni jako terapia dodatkowa
• BARICITINIB 2 mg na dobę drogą doustną (eGFR między 30 a 60 ml/min dla pacjentów w wieku >75 lat) przez 14 dni jako terapia wspomagająca

Ramię kontrolne:

- pacjenci z grupy kontrolnej będą nadal otrzymywać standardową terapię

Obliczenie wielkości próbki:

Oczekiwana 7-dniowa i 14-dniowa wentylacja inwazyjna (P0): 30% Auspicowana 7-dniowa i 14-dniowa wentylacja inwazyjna (P1): 12% Moc statystyczna: 80% Dwustronny błąd alfa: 5% Wymagana wielkość próby: 63 pacjentów do każda grupa (łącznie 126 pacjentów)

Plan analizy statystycznej zostanie opracowany i sfinalizowany przed zablokowaniem bazy danych i będzie opisywał populacje uczestników, które mają zostać uwzględnione w analizach, oraz procedury uwzględniania brakujących, niewykorzystanych i fałszywych danych.

Analiza zamiaru leczenia (ITT) i analiza per-protokół (PP) zostaną przeprowadzone odpowiednio na randomizowanych pacjentach i całej populacji.