Baricitinib sammenlignet med standardbehandling hos pasienter med COVID-19 (BARICIVID-19)

Det er et presserende behov for en effektiv behandling for Covid-19. Til dags dato er den beste behandlingen av SARS-CoV-2-infeksjon ukjent. Flere strategier er foreslått og flere randomiserte kliniske studier pågår. Nylig antydet data hentet fra vitenskapelig litteratur ved maskinlæring en potensiell rolle for baricitinib, en Janus kinases (JAKs) hemmer, som induserer en anti-inflammatorisk effekt og en doseavhengig hemming av IL-6. Dette stoffet er for tiden godkjent for behandling av revmatoid artritt. Imidlertid har det blitt antydet at dette stoffet kan virke mot SARS-CoV-2 ved å hemme den AP2-assosierte proteinkinase 1 (AAK1), en regulator av endocytoseveien utnyttet av SARS-CoV-2 for å infisere lungeceller gjennom binding med ACE2. Forstyrrelse av AAK1 kan avbryte passasjen av viruset inn i celler og også den intracellulære samlingen av viruspartikler.

Målet med denne studien er å evaluere effekten og sikkerheten til baricitinib hos pasienter med SARS-CoV2 lungebetennelse.

Dette er en multisenter randomisert kontrollert klinisk studie for å evaluere effekt, sikkerhet og tolerabilitet av baricitinib lagt til de vanlige pleiebehandlingene sammenlignet med de vanlige pleiebehandlingene, som registrerer pasienter med COVID-19/SARS-CoV2 lungebetennelse.

Det primære endepunktsmålet er effekten av baricitinib for å redusere antall pasienter som trenger invasiv ventilasjon etter 7 og 14 dagers behandling.

Sekundære endepunkter vil være: dødelighet etter 14 og 28 dager fra randomisering; tid til invasiv mekanisk ventilasjon (dager); tid til uavhengighet fra ikke-invasiv mekanisk ventilasjon (dager); tid til uavhengighet fra oksygenbehandling (dager); tid til forbedring i oksygenering i minst 48 timer (dager); lengden på sykehusoppholdet (dager); lengden på intensivavdelingen (dager); instrumentell respons (pulmonal ekkografi); toksisitet av baricitinib.

Alle pasienter som er inkludert i studien vil bli behandlet med de vanlige pleiebehandlingene. En gruppe vil få baricitinib oralt, mens kontrollgruppen vil fortsette de vanlige pleiebehandlingene. I intervensjonsgruppen vil baricitinib bli administrert i en dose på 4 mg daglig oralt i 14 påfølgende dager. For pasienter med eGFR mellom 30 og 60 ml/min og for pasienter med alder >75 år vil doseringen være en halv tablett daglig (2 mg/dag) i 14 dager.

Inkluderingskriterier er følgende

• Hvilket som helst kjønn
• Alder > 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
• Informert skriftlig samtykke for deltakelse i studien
• Virologisk diagnose av SARS-CoV-2-infeksjon (sanntids PCR)
• Innlagt på sykehus på grunn av klinisk instrumentell diagnose av lungebetennelse
• Oksygenmetning i hvile i omgivelsesluft ≤93 % eller P/F-forhold
• Kan administreres oralt med legemidler
• Pasienter som får O2-behandling eller som trenger ikke-invasiv mekanisk ventilasjon
• I tilfelle av kvinnelige pasienter i fertil alder, bør de godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder minst til 7 dager etter avsluttet behandling

Ekskluderingskriterier er følgende:

• Kjent overfølsomhet overfor baricitinib eller dets hjelpestoffer
• Pasienter med kreatininclearance < 30 ml/min
• Pasienter med aktiv tuberkulose (TBC)
• Pasienter med kjent HBV- eller HCV-infeksjon
• Pasienter med dyp venetrombose (DVP) eller lungeemboli (PE)
• Pasienter med ALAT eller AST > 5 ganger øvre grense for normaliteten
• Nøytrofiler
• Blodplater
• Hb<8g/dl
• Tarmdivertikulitt eller perforering
• Pasienter som får invasiv mekanisk ventilasjon
• Dokumentert bakteriell infeksjon ved randomiseringstidspunktet
• Pasienter med "ikke gjenopplive ordre"
• Pasienter som får immunsuppressiva eller anti-avvisningsmedisiner
• Graviditet eller amming

Alle pasienter som kreves av tildelingsarmen, vil fortsette å motta behandling som allerede er på plass, inkludert den for Sars-CoV2-infeksjon. Klorokin/idrossiklorokin og lavmolekylært heparin (LMWH) til slutt assosiert med ritonavir/lopinavir eller darunavir/ritonavir vil tillates for alle inkluderte pasienter.

I løpet av studiet vil følgende ikke være tillatt:

• samtidig bruk av IL-1- eller IL-6-blokkere, JAK-hemmere og TNF-hemmere
• starten av steroidet i løpet av de to ukene av studien. Steroidet vil bli videreført dersom pasienten allerede tar steroid ved innleggelse

Innblanding:

Intervensjonsarm:

• BARICITINIB 4 mg daglig oralt i 14 dager som tilleggsbehandling
• BARICITINIB 2 mg daglig oralt (eGFR mellom 30 og 60 ml/min og for pasienter med alder >75 år) i 14 dager som tilleggsbehandling

Kontrollarm:

- Pasienter i kontrollgruppen vil fortsatt motta standardbehandling

Eksempelstørrelsesberegning:

Forventet 7-dagers og 14-dagers invasiv ventilasjon (P0):30 % Forventet 7-dagers og 14-dagers invasiv ventilasjon (P1):12 % Statistisk styrke: 80 % Bilateral alfafeil: 5 % Nødvendig prøvestørrelse: 63 pasienter for hver gruppe (totalt 126 pasienter)

Den statistiske analyseplanen vil bli utviklet og ferdigstilt før databaselåsing og vil beskrive deltakerpopulasjonene som skal inkluderes i analysene, og prosedyrer for regnskap for manglende, ubrukte og falske data.

En intention-to-treat (ITT) og per-protokoll (PP) analyse vil bli utført på henholdsvis randomiserte pasienter og den totale populasjonen.