Baricitinib comparado con la terapia estándar en pacientes con COVID-19 (BARICIVID-19)

Existe una necesidad urgente de una terapia efectiva para Covid-19. Hasta la fecha, se desconoce cuál es el mejor tratamiento de la infección por SARS-CoV-2. Se han propuesto múltiples estrategias y varios ensayos clínicos aleatorizados están en curso. Recientemente, los datos extraídos de la literatura científica mediante el aprendizaje automático sugirieron un papel potencial de baricitinib, un inhibidor de Janus quinasas (JAK), que induce un efecto antiinflamatorio y una inhibición dependiente de la dosis de IL-6. Este medicamento está actualmente aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide. Sin embargo, se ha sugerido que este fármaco puede actuar contra el SARS-CoV-2 al inhibir la proteína quinasa 1 asociada a AP2 (AAK1), un regulador de la vía de endocitosis explotada por el SARS-CoV-2 para infectar las células pulmonares a través de la unión con ACE2. La interrupción de AAK1 podría interrumpir el paso del virus a las células y también el ensamblaje intracelular de partículas virales.

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y seguridad de baricitinib en pacientes con neumonía por SARS-CoV2.

Este es un ensayo clínico controlado aleatorizado multicéntrico para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de baricitinib agregado a los tratamientos de atención habitual en comparación con los tratamientos de atención habitual, que incluye pacientes con neumonía por COVID-19/SARS-CoV2.

La variable principal de valoración es la eficacia de baricitinib para reducir el número de pacientes que requieren ventilación invasiva después de 7 y 14 días de tratamiento.

Los criterios de valoración secundarios serán: tasa de mortalidad después de 14 y 28 días desde la aleatorización; tiempo hasta ventilación mecánica invasiva (días); tiempo hasta la independencia de la ventilación mecánica no invasiva (días); tiempo hasta la independencia de la oxigenoterapia (días); tiempo hasta la mejora de la oxigenación durante al menos 48 horas (días); duración de la estancia hospitalaria (días); duración de la estancia en la UCI (días); respuesta instrumental (ecografía pulmonar); toxicidad de baricitinib.

Todos los pacientes incluidos en el estudio serán tratados con los tratamientos habituales. Un grupo recibirá baricitinib por vía oral, mientras que el grupo control continuará con los tratamientos de atención habituales. En el grupo de intervención, se administrará baricitinib a la dosis de 4 mg diarios por vía oral durante 14 días consecutivos. Para pacientes con FGe entre 30 y 60 ml/min y para pacientes con edad > 75 años, la dosis será de medio comprimido al día (2 mg/día) durante 14 días.

Los criterios de inclusión son los siguientes

• Cualquier género
• Edad > 18 años el día de la firma del consentimiento informado
• Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
• Diagnóstico virológico de la infección por SARS-CoV-2 (PCR en tiempo real)
• Hospitalizado por diagnóstico clínico instrumental de neumonía
• Saturación de oxígeno en reposo en aire ambiente ≤93% o relación P/F
• Drogas susceptibles de ser administradas por vía oral
• Pacientes que reciben terapia de O2 o que necesitan ventilación mecánica no invasiva
• En el caso de pacientes en edad fértil, deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos al menos hasta 7 días después de la finalización de los tratamientos.

Los criterios de exclusión son los siguientes:

• Hipersensibilidad conocida a Baricitinib o a sus excipientes
• Pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min
• Pacientes con Tuberculosis activa (TBC)
• Pacientes con infección conocida por VHB o VHC
• Pacientes con trombosis venosa profunda (DVP) o embolia pulmonar (PE)
• Pacientes con ALT o AST > 5 veces el límite superior de la normalidad
• neutrófilos
• plaquetas
• Hb< 8g/dl
• Diverticulitis o perforación intestinal
• Pacientes que reciben ventilación mecánica invasiva
• Infección bacteriana documentada en el momento de la aleatorización
• Pacientes con "orden de no reanimar"
• Pacientes que reciben inmunosupresores o medicamentos antirrechazo
• Embarazo o lactancia

Todos los pacientes, requeridos por el brazo de asignación, continuarán recibiendo la terapia ya establecida, incluida la de la infección por Sars-CoV2. Se permitirá la cloroquina/idrossicloroquina y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) eventualmente asociadas con ritonavir/lopinavir o darunavir/ritonavir para todos los pacientes incluidos.

Durante la duración del estudio, no se permitirá lo siguiente:

• el uso concomitante de bloqueadores de IL-1 o IL-6, inhibidores de JAK e inhibidores de TNF
• el inicio del esteroide en las dos semanas de estudio. Se continuará con el esteroide si el paciente ya toma esteroides en el momento de la admisión.

Intervención:

Brazo de intervención:

• BARICITINIB 4 mg diarios por vía oral durante 14 días como terapia adicional
• BARICITINIB 2 mg diarios por vía oral (TFGe entre 30 y 60 ml/min y para pacientes con edad >75 años) durante 14 días como terapia adicional

Brazo de control:

- los pacientes en el grupo de control continuarán recibiendo la terapia estándar

Cálculo del tamaño de la muestra:

Ventilación invasiva esperada de 7 y 14 días (P0): 30 % Ventilación invasiva auspicada de 7 y 14 días (P1): 12 % Potencia estadística: 80 % Error alfa bilateral: 5 % Tamaño de muestra necesario: 63 pacientes para cada grupo (126 pacientes en total)

El plan de análisis estadístico se desarrollará y finalizará antes del bloqueo de la base de datos y describirá las poblaciones de participantes que se incluirán en los análisis y los procedimientos para contabilizar los datos faltantes, no utilizados y espurios.

Se realizará un análisis por intención de tratar (ITT) y por protocolo (PP) en pacientes aleatorizados y en la población general, respectivamente.