Baricitinibe em comparação com a terapia padrão em pacientes com COVID-19 (BARICIVID-19)

Há necessidade urgente de uma terapia eficaz para o Covid-19. Até o momento, o melhor tratamento da infecção por SARS-CoV-2 é desconhecido. Múltiplas estratégias foram propostas e vários ensaios clínicos randomizados estão em andamento. Recentemente, dados extraídos da literatura científica por aprendizado de máquina sugeriram um papel potencial do baricitinibe, um inibidor de Janus quinases (JAKs), que induz um efeito anti-inflamatório e uma inibição dependente da dose de IL-6. Este medicamento está atualmente aprovado para o tratamento da artrite reumatóide. No entanto, foi sugerido que esse medicamento pode atuar contra o SARS-CoV-2 inibindo a proteína quinase 1 associada ao AP2 (AAK1), um regulador da via de endocitose explorada pelo SARS-CoV-2 para infectar células pulmonares por meio da ligação com ACE2. A interrupção de AAK1 pode interromper a passagem do vírus para as células e também a montagem intracelular de partículas virais.

O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e segurança do baricitinibe em pacientes com pneumonia por SARS-CoV2.

Este é um ensaio clínico controlado randomizado multicêntrico para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do baricitinibe adicionado aos tratamentos de cuidados habituais em comparação com os tratamentos de cuidados habituais, inscrevendo pacientes com pneumonia por COVID-19 /SARS-CoV2.

A medida de desfecho primário é a eficácia do baricitinibe na redução do número de pacientes que necessitam de ventilação invasiva após 7 e 14 dias de tratamento.

Os desfechos secundários serão: taxa de mortalidade após 14 e 28 dias da randomização; tempo para ventilação mecânica invasiva (dias); tempo até a independência da ventilação mecânica não invasiva (dias); tempo até a independência da oxigenoterapia (dias); tempo para melhora da oxigenação por pelo menos 48 horas (dias); tempo de internação (dias); tempo de permanência na UTI (dias); resposta instrumental (ecografia pulmonar); toxicidade do baricitinibe.

Todos os pacientes incluídos no estudo serão tratados com os tratamentos usuais. Um grupo receberá baricitinibe por via oral, enquanto o grupo controle continuará com os tratamentos habituais. No grupo intervenção, o baricitinibe será administrado na dose de 4 mg ao dia por via oral por 14 dias consecutivos. Para pacientes com eGFR entre 30 e 60 ml/min e para pacientes com idade >75 anos, a posologia será de meio comprimido ao dia (2 mg/dia) por 14 dias.

Os critérios de inclusão são os seguintes

• Qualquer gênero
• Idade > 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado
• Consentimento informado por escrito para participação no estudo
• Diagnóstico virológico da infecção por SARS-CoV-2 (PCR em tempo real)
• Internado por diagnóstico clínico instrumental de pneumonia
• Saturação de oxigênio em repouso no ar ambiente ≤93% ou relação P/F
• Capaz de ser administrado por via oral drogas
• Pacientes que recebem terapia com O2 ou que precisam de ventilação mecânica não invasiva
• No caso de pacientes do sexo feminino em idade fértil, elas devem concordar em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes pelo menos até 7 dias após o término dos tratamentos

Os critérios de exclusão são os seguintes:

• Hipersensibilidade conhecida ao Baricitinibe ou seus excipientes
• Pacientes com depuração de creatinina < 30 ml/min
• Pacientes com tuberculose ativa (TBC)
• Pacientes com infecção conhecida por HBV ou HCV
• Pacientes com trombose venosa profunda (DVP) ou embolia pulmonar (EP)
• Pacientes com ALT ou AST > 5 vezes o limite superior da normalidade
• Neutrófilos
• plaquetas
• Hb < 8g/dl
• Diverticulite intestinal ou perfuração
• Pacientes que recebem ventilação mecânica invasiva
• Infecção bacteriana documentada no momento da randomização
• Pacientes com "ordem de não reanimar"
• Pacientes recebendo imunossupressores ou drogas anti-rejeição
• Gravidez ou amamentação

Todos os pacientes, exigidos pelo braço de atribuição, continuarão a receber terapia já em vigor, incluindo a infecção por Sars-CoV2. Cloroquina/idrossicloroquina e heparina de baixo peso molecular (HBPM) eventualmente associadas a ritonavir/lopinavir ou darunavir/ritonavir serão permitidas para todos os pacientes incluídos.

Durante a duração do estudo, não será permitido o seguinte:

• o uso concomitante de bloqueadores de IL-1 ou IL-6, inibidores de JAK e inibidores de TNF
• o início do esteróide nas duas semanas de estudo. O esteróide será continuado se o paciente já estiver tomando esteróide no momento da admissão

Intervenção:

Braço de intervenção:

• BARICITINIB 4 mg ao dia por via oral por 14 dias como terapia adjuvante
• BARICITINIB 2 mg diariamente por via oral (TFGe entre 30 e 60 ml/min e para pacientes com idade >75 anos) por 14 dias como terapia adjuvante

braço de controle:

- os pacientes do grupo de controle continuarão a receber a terapia padrão

Cálculo do tamanho da amostra:

Ventilação invasiva esperada de 7 dias e 14 dias (P0):30% Ventilação invasiva auspicada de 7 dias e 14 dias (P1):12% Poder estatístico: 80% Erro alfa bilateral: 5% Tamanho da amostra necessária: 63 pacientes para cada grupo (total de 126 pacientes)

O plano de análise estatística será desenvolvido e finalizado antes do bloqueio do banco de dados e descreverá as populações participantes a serem incluídas nas análises e os procedimentos para contabilização de dados ausentes, não utilizados e espúrios.

Uma análise de intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP) será realizada em pacientes randomizados e na população geral, respectivamente.