Барицитиниб по сравнению со стандартной терапией у пациентов с COVID-19 (BARICIVID-19)

Существует острая необходимость в эффективной терапии Covid-19. На сегодняшний день лучшее лечение инфекции SARS-CoV-2 неизвестно. Было предложено несколько стратегий, и несколько рандомизированных клинических испытаний продолжаются. Недавно данные, извлеченные из научной литературы с помощью машинного обучения, позволили предположить потенциальную роль барицитиниба, ингибитора Янус-киназы (JAK), который вызывает противовоспалительный эффект и дозозависимое ингибирование ИЛ-6. Этот препарат в настоящее время одобрен для лечения ревматоидного артрита. Однако было высказано предположение, что этот препарат может действовать против SARS-CoV-2 путем ингибирования AP2-ассоциированной протеинкиназы 1 (AAK1), регулятора пути эндоцитоза, используемого SARS-CoV-2 для заражения клеток легких путем связывания с АСЕ2. Нарушение AAK1 может прервать проникновение вируса в клетки, а также внутриклеточную сборку вирусных частиц.

Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности барицитиниба у пациентов с пневмонией, вызванной SARS-CoV2.

Это многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование для оценки эффективности, безопасности и переносимости барицитиниба, добавленного к обычному лечению, по сравнению с обычным лечением, в котором участвуют пациенты с пневмонией COVID-19/SARS-CoV2.

Первичной конечной точкой является эффективность барицитиниба в снижении числа пациентов, нуждающихся в инвазивной вентиляции через 7 и 14 дней лечения.

Вторичными конечными точками будут: уровень смертности через 14 и 28 дней после рандомизации; время до инвазивной ИВЛ (дни); время достижения независимости от неинвазивной ИВЛ (дни); время до достижения независимости от оксигенотерапии (дни); время до улучшения оксигенации не менее 48 часов (дней); продолжительность пребывания в стационаре (дни); продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (дни); инструментальная реакция (эхография легких); токсичность барицитиниба.

Все пациенты, включенные в исследование, будут получать обычные лечебные процедуры. Одна группа будет получать барицитиниб перорально, в то время как контрольная группа продолжит обычное лечение. В группе вмешательства барицитиниб будет вводиться в дозе 4 мг в день перорально в течение 14 дней подряд. Для пациентов с рСКФ от 30 до 60 мл/мин и для пациентов старше 75 лет доза будет составлять полтаблетки в день (2 мг/день) в течение 14 дней.

Критерии включения следующие

• Любой пол
• Возраст > 18 лет на день подписания информированного согласия
• Информированное письменное согласие на участие в исследовании
• Вирусологическая диагностика инфекции SARS-CoV-2 (ПЦР в реальном времени)
• Госпитализирован в связи с клинико-инструментальной диагностикой пневмонии
• Насыщение кислородом в состоянии покоя в окружающем воздухе ≤93% или соотношение P/F
• Возможность введения препаратов перорально
• Пациенты, получающие кислородную терапию или нуждающиеся в неинвазивной искусственной вентиляции легких
• Для пациенток детородного возраста следует дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции не менее чем в течение 7 дней после прекращения лечения.

Критерии исключения следующие:

• Известная гиперчувствительность к барицитинибу или его вспомогательным веществам.
• Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ)
• Пациенты с известной инфекцией HBV или HCV
• Пациенты с тромбозом глубоких вен (ТГВ) или легочной эмболией (ТЭЛА)
• Пациенты с уровнем АЛТ или АСТ > 5 раз выше верхней границы нормы
• нейтрофилы
• Тромбоциты
• Hb< 8 г/дл
• Дивертикулит или перфорация кишечника
• Пациенты, получающие инвазивную механическую вентиляцию легких
• Документально подтвержденная бактериальная инфекция на момент рандомизации
• Пациенты с «не реанимировать заказ»
• Пациенты, получающие иммунодепрессанты или препараты против отторжения
• Беременность или кормление грудью

Все пациенты, которых требует назначенная группа, будут продолжать получать уже существующую терапию, в том числе для лечения инфекции Sars-CoV2. Хлорохин/идроссихлорохин и низкомолекулярный гепарин (НМГ), в конечном итоге связанные с ритонавиром/лопинавиром или дарунавиром/ритонавиром, будут разрешены для всех включенных пациентов.

На время обучения запрещается:

• одновременное применение блокаторов ИЛ-1 или ИЛ-6, ингибиторов JAK и ингибиторов ФНО
• начало приема стероида через две недели обучения. Прием стероидов будет продолжен, если пациент уже принимает стероиды на момент госпитализации.

Вмешательство:

Рука вмешательства:

• БАРИЦИТИНИБ 4 мг в день перорально в течение 14 дней в качестве дополнительной терапии
• БАРИЦИТИНИБ 2 мг в день перорально (рСКФ от 30 до 60 мл/мин и для пациентов старше 75 лет) в течение 14 дней в качестве дополнительной терапии

Рычаг управления:

- пациенты контрольной группы продолжат получать стандартную терапию

Расчет размера выборки:

Ожидаемая 7-дневная и 14-дневная инвазивная вентиляция (P0): 30 % Предполагаемая 7-дневная и 14-дневная инвазивная вентиляция (P1): 12 % Статистическая мощность: 80 % Двусторонняя альфа-ошибка: 5 % Необходимый размер выборки: 63 пациента для каждая группа (всего 126 пациентов)

План статистического анализа будет разработан и завершен до блокировки базы данных, и в нем будут описаны группы участников, которые будут включены в анализ, а также процедуры учета отсутствующих, неиспользованных и ложных данных.

Анализ намерения лечить (ITT) и анализ по протоколу (PP) будет проводиться для рандомизированных пациентов и для всей популяции соответственно.