Baricitinib im Vergleich zur Standardtherapie bei Patienten mit COVID-19 (BARICIVID-19)

Es besteht dringender Bedarf an einer wirksamen Therapie für Covid-19. Bis heute ist die beste Behandlung einer SARS-CoV-2-Infektion unbekannt. Mehrere Strategien wurden vorgeschlagen und mehrere randomisierte klinische Studien laufen. Kürzlich durch maschinelles Lernen aus der wissenschaftlichen Literatur extrahierte Daten deuten auf eine mögliche Rolle von Baricitinib hin, einem Januskinase (JAKs)-Hemmer, der eine entzündungshemmende Wirkung und eine dosisabhängige Hemmung von IL-6 induziert. Dieses Medikament ist derzeit für die Behandlung von rheumatoider Arthritis zugelassen. Es wurde jedoch vermutet, dass dieses Medikament gegen SARS-CoV-2 wirken könnte, indem es die AP2-assoziierte Proteinkinase 1 (AAK1) hemmt, einen Regulator des Endozytosewegs, der von SARS-CoV-2 genutzt wird, um Lungenzellen durch Bindung zu infizieren mit ACE2. Eine Unterbrechung von AAK1 könnte die Passage des Virus in Zellen und auch die intrazelluläre Anordnung von Viruspartikeln unterbrechen.

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei Patienten mit SARS-CoV2-Pneumonie zu bewerten.

Dies ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Baricitinib als Ergänzung zu den üblichen Pflegebehandlungen im Vergleich zu den üblichen Pflegebehandlungen, in die Patienten mit COVID-19/SARS-CoV2-Pneumonie aufgenommen wurden.

Der primäre Endpunkt ist die Wirksamkeit von Baricitinib bei der Verringerung der Anzahl von Patienten, die nach 7 und 14 Behandlungstagen eine invasive Beatmung benötigen.

Sekundäre Endpunkte sind: Sterblichkeitsrate nach 14 und 28 Tagen nach der Randomisierung; Zeit bis zur invasiven mechanischen Beatmung (Tage); Zeit bis zur Unabhängigkeit von nicht-invasiver mechanischer Beatmung (Tage); Zeit bis zur Unabhängigkeit von der Sauerstofftherapie (Tage); Zeit bis zur Verbesserung der Oxygenierung für mindestens 48 Stunden (Tage); Krankenhausaufenthaltsdauer (Tage); Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (Tage); instrumentelle Reaktion (Lungenechographie); Toxizität von Baricitinib.

Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten werden mit den üblichen Pflegebehandlungen behandelt. Eine Gruppe erhält Baricitinib oral, während die Kontrollgruppe die üblichen Pflegebehandlungen fortsetzt. In der Interventionsgruppe wird Baricitinib in einer Dosierung von 4 mg täglich oral an 14 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Für Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 60 ml/min und für Patienten über 75 Jahre beträgt die Dosierung eine halbe Tablette täglich (2 mg/Tag) für 14 Tage.

Einschlusskriterien sind die folgenden

• Jedes Geschlecht
• Alter > 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Informierte schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie
• Virologische Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion (real-time PCR)
• Hospitalisiert wegen klinischer instrumenteller Diagnose einer Lungenentzündung
• Sauerstoffsättigung im Ruhezustand in Umgebungsluft ≤93 % oder P/F-Verhältnis
• Kann oral verabreicht werden
• Patienten, die eine O2-Therapie erhalten oder die eine nicht-invasive mechanische Beatmung benötigen
• Im Falle von Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten sie sich bereit erklären, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung mindestens bis 7 Tage nach Beendigung der Behandlungen anzuwenden

Ausschlusskriterien sind die folgenden:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Baricitinib oder seinen sonstigen Bestandteilen
• Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TBC)
• Patienten mit bekannter HBV- oder HCV-Infektion
• Patienten mit tiefer Venenthrombose (DVP) oder Lungenembolie (PE)
• Patienten mit ALT oder AST> 5 mal die Obergrenze der Normalität
• Neutrophile
• Blutplättchen
• Hb < 8 g/dl
• Darmdivertikulitis oder Perforation
• Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung erhalten
• Dokumentierte bakterielle Infektion zum Zeitpunkt der Randomisierung
• Patienten mit „Nicht-Wiederbelebungsanweisung“
• Patienten, die Immunsuppressiva oder Medikamente gegen Abstoßungsreaktionen erhalten
• Schwangerschaft oder Stillzeit

Alle Patienten, die für den Zuordnungsarm erforderlich sind, erhalten weiterhin eine bereits bestehende Therapie, einschließlich der für eine Sars-CoV2-Infektion. Chloroquin/Idrossichloroquin und niedermolekulares Heparin (LMWH) eventuell in Verbindung mit Ritonavir/Lopinavir oder Darunavir/Ritonavir werden für alle eingeschlossenen Patienten zugelassen.

Für die Dauer des Studiums ist Folgendes nicht erlaubt:

• die gleichzeitige Anwendung von IL-1- oder IL-6-Blockern, JAK-Inhibitoren und TNF-Inhibitoren
• der Beginn des Steroids in den zwei Wochen der Studie. Die Steroidgabe wird fortgesetzt, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme bereits Steroide einnimmt

Intervention:

Interventionsarm:

• BARICITINIB 4 mg täglich oral über 14 Tage als Zusatztherapie
• BARICITINIB 2 mg täglich oral (eGFR zwischen 30 und 60 ml/min und für Patienten über 75 Jahre) für 14 Tage als Zusatztherapie

Steuerarm:

- Patienten in der Kontrollgruppe erhalten weiterhin die Standardtherapie

Berechnung der Stichprobengröße:

Erwartete 7-tägige und 14-tägige invasive Beatmung (P0): 30 % Voraussichtliche 7-tägige und 14-tägige invasive Beatmung (P1): 12 % Statistische Aussagekraft: 80 % Bilateraler Alpha-Fehler: 5 % Benötigte Stichprobengröße: 63 Patienten für jede Gruppe (insgesamt 126 Patienten)

Der statistische Analyseplan wird entwickelt und fertiggestellt, bevor die Datenbank gesperrt wird, und er beschreibt die Teilnehmerpopulationen, die in die Analysen einbezogen werden sollen, sowie Verfahren zur Berücksichtigung fehlender, ungenutzter und falscher Daten.

An randomisierten Patienten bzw. an der Gesamtpopulation wird eine Intention-to-treat (ITT)- und eine Per-Protocol (PP)-Analyse durchgeführt.