Baricitinib vergeleken met standaardtherapie bij patiënten met COVID-19 (BARICIVID-19)

Er is dringend behoefte aan een effectieve therapie voor Covid-19. Tot op heden is de beste behandeling van SARS-CoV-2-infectie onbekend. Er zijn meerdere strategieën voorgesteld en er lopen verschillende gerandomiseerde klinische onderzoeken. Onlangs suggereerden gegevens die door middel van machinaal leren uit wetenschappelijke literatuur waren gehaald een mogelijke rol van baricitinib, een Janus-kinaseremmer (JAK's), die een ontstekingsremmend effect en een dosisafhankelijke remming van IL-6 induceert. Dit medicijn is momenteel goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis. Er is echter gesuggereerd dat dit medicijn tegen SARS-CoV-2 kan werken door remming van de AP2-geassocieerde proteïnekinase 1 (AAK1), een regulator van de endocytoseroute die door SARS-CoV-2 wordt gebruikt om longcellen te infecteren door middel van binding. met ACE2. Verstoring van AAK1 kan de doorgang van het virus naar cellen en ook de intracellulaire assemblage van virusdeeltjes onderbreken.

Het doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van baricitinib bij patiënten met SARS-CoV2-pneumonie.

Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie in meerdere centra voor het evalueren van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van baricitinib toegevoegd aan de gebruikelijke zorgbehandelingen in vergelijking met de gebruikelijke zorgbehandelingen, waarbij patiënten met COVID-19/SARS-CoV2-pneumonie werden ingeschreven.

Het primaire eindpunt is de werkzaamheid van baricitinib bij het verminderen van het aantal patiënten dat invasieve beademing nodig heeft na 7 en 14 dagen behandeling.

Secundaire eindpunten zijn: sterftecijfer na 14 en 28 dagen na randomisatie; tijd tot invasieve mechanische beademing (dagen); tijd tot onafhankelijkheid van niet-invasieve mechanische beademing (dagen); tijd tot onafhankelijkheid van zuurstoftherapie (dagen); tijd tot verbetering van de oxygenatie gedurende ten minste 48 uur (dagen); duur van het ziekenhuisverblijf (dagen); duur van IC-verblijf (dagen); instrumentele respons (pulmonale echografie); toxiciteit van baricitinib.

Alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen, zullen worden behandeld met de gebruikelijke zorgbehandelingen. De ene groep krijgt baricitinib via orale weg, terwijl de controlegroep de gebruikelijke zorgbehandelingen voortzet. In de interventiegroep wordt gedurende 14 opeenvolgende dagen baricitinib toegediend in een dosering van 4 mg per dag via orale weg. Voor patiënten met een eGFR tussen 30 en 60 ml/min en voor patiënten ouder dan 75 jaar is de dosering een halve tablet per dag (2 mg/dag) gedurende 14 dagen.

Inclusiecriteria zijn de volgende

• Elk geslacht
• Leeftijd > 18 jaar op dag van ondertekening geïnformeerde toestemming
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming voor deelname aan het onderzoek
• Virologische diagnose van SARS-CoV-2-infectie (real-time PCR)
• In het ziekenhuis opgenomen wegens klinische instrumentele diagnose longontsteking
• Zuurstofverzadiging in rust in omgevingslucht ≤93% of P/F-verhouding
• Kan worden toegediend via orale geneesmiddelen
• Patiënten die O2-therapie krijgen of die niet-invasieve mechanische beademing nodig hebben
• In het geval van vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, dienen zij in te stemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden tot ten minste 7 dagen na beëindiging van de behandelingen

Uitsluitingscriteria zijn de volgende:

• Bekende overgevoeligheid voor baricitinib of zijn hulpstoffen
• Patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min
• Patiënten met actieve tuberculose (TBC)
• Patiënten met een bekende HBV- of HCV-infectie
• Patiënten met diepe veneuze trombose (DVP) of longembolie (PE)
• Patiënten met ALAT of ASAT> 5 keer de bovengrens van de normaliteit
• Neutrofielen
• Bloedplaatjes
• Hb< 8g/dl
• Darm diverticulitis of perforatie
• Patiënten die invasieve mechanische beademing krijgen
• Gedocumenteerde bacteriële infectie op het moment van randomisatie
• Patiënten met "niet reanimeren opdracht"
• Patiënten die immunosuppressiva of medicijnen tegen afstoting krijgen
• Zwangerschap of borstvoeding

Alle patiënten, vereist door de toewijzingsarm, zullen de reeds bestaande therapie blijven ontvangen, inclusief die voor Sars-CoV2-infectie. Chloroquine/idrossichloroquine en heparine met een laag moleculair gewicht (LMWH), uiteindelijk geassocieerd met ritonavir/lopinavir of darunavir/ritonavir, zullen voor alle geïncludeerde patiënten worden toegestaan.

Tijdens de duur van de studie is het volgende niet toegestaan:

• het gelijktijdig gebruik van IL-1- of IL-6-blokkers, JAK-remmers en TNF-remmers
• de start van de steroïde in de twee weken van studie. De steroïden worden voortgezet als de patiënt al steroïden gebruikt op het moment van opname

Interventie:

Interventiearm:

• BARICITINIB 4 mg per dag oraal gedurende 14 dagen als aanvullende therapie
• BARICITINIB 2 mg per dag oraal (eGFR tussen 30 en 60 ml/min en voor patiënten >75 jaar oud) gedurende 14 dagen als aanvullende therapie

Bedieningsarm:

- patiënten in de controlegroep krijgen standaardtherapie

Berekening van de steekproefomvang:

Verwachte 7-daagse en 14-daagse invasieve beademing (P0):30% Geauspiceerde 7-daagse en 14-daagse invasieve beademing (P1):12% Statistisch vermogen: 80% Bilaterale alfafout: 5% Benodigde steekproefomvang: 63 patiënten voor elke groep (126 totale patiënten)

Het plan voor statistische analyse zal worden ontwikkeld en voltooid voordat de database wordt vergrendeld en zal de deelnemerspopulaties beschrijven die in de analyses moeten worden opgenomen, en procedures voor het verantwoorden van ontbrekende, ongebruikte en valse gegevens.

Een intention-to-treat (ITT) en per-protocol (PP) analyse zullen uitgevoerd worden op respectievelijk gerandomiseerde patiënten en op de totale populatie.