Baricitinib rispetto alla terapia standard nei pazienti con COVID-19 (BARICIVID-19)

C'è urgente bisogno di una terapia efficace per il Covid-19. Ad oggi, il miglior trattamento dell'infezione da SARS-CoV-2 è sconosciuto. Sono state proposte molteplici strategie e sono in corso diversi studi clinici randomizzati. Recentemente, i dati estratti dalla letteratura scientifica mediante l'apprendimento automatico hanno suggerito un potenziale ruolo di baricitinib, un inibitore delle Janus chinasi (JAKs), che induce un effetto antinfiammatorio e un'inibizione dose-dipendente dell'IL-6. Questo farmaco è attualmente approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide. Tuttavia, è stato suggerito che questo farmaco possa agire contro SARS-CoV-2 inibendo la proteina chinasi 1 associata ad AP2 (AAK1), un regolatore della via dell'endocitosi sfruttata da SARS-CoV-2 per infettare le cellule polmonari attraverso il legame con Ace2. L'interruzione di AAK1 potrebbe interrompere il passaggio del virus nelle cellule e anche l'assemblaggio intracellulare di particelle virali.

Lo scopo di questo studio è valutare l'efficacia e la sicurezza di baricitinib nei pazienti con polmonite da SARS-CoV2.

Si tratta di uno studio clinico controllato randomizzato multicentrico per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di baricitinib aggiunto ai trattamenti di cura abituali rispetto ai trattamenti di cura abituali, arruolando pazienti con polmonite COVID-19 /SARS-CoV2.

L'endpoint primario è l'efficacia di baricitinib nel ridurre il numero di pazienti che necessitano di ventilazione invasiva dopo 7 e 14 giorni di trattamento.

Gli endpoint secondari saranno: tasso di mortalità dopo 14 e 28 giorni dalla randomizzazione; tempo alla ventilazione meccanica invasiva (giorni); tempo di indipendenza dalla ventilazione meccanica non invasiva (giorni); tempo all'indipendenza dall'ossigenoterapia (giorni); tempo di miglioramento dell'ossigenazione per almeno 48 ore (giorni); durata della degenza ospedaliera (giorni); durata della degenza in terapia intensiva (giorni); risposta strumentale (ecografia polmonare); tossicità di baricitinib.

Tutti i pazienti inclusi nello studio saranno trattati con i consueti trattamenti di cura. Un gruppo riceverà baricitinib per via orale, mentre il gruppo di controllo continuerà i consueti trattamenti di cura. Nel gruppo di intervento, baricitinib verrà somministrato alla dose di 4 mg al giorno per via orale per 14 giorni consecutivi. Per i pazienti con eGFR tra 30 e 60 ml/min e per i pazienti di età >75 anni, il dosaggio sarà di mezza compressa al giorno (2 mg/die) per 14 giorni.

I criteri di inclusione sono i seguenti

• Qualsiasi genere
• Età > 18 anni il giorno della firma del consenso informato
• Consenso scritto informato per la partecipazione allo studio
• Diagnosi virologica dell'infezione da SARS-CoV-2 (real-time PCR)
• Ricoverato per diagnosi clinico strumentale di polmonite
• Saturazione di ossigeno a riposo in aria ambiente ≤93% o rapporto P/F
• In grado di essere somministrato per via orale farmaci
• Pazienti che ricevono O2 terapia o che necessitano di ventilazione meccanica non invasiva
• In caso di pazienti di sesso femminile in età fertile, devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci almeno fino a 7 giorni dopo la fine dei trattamenti

I criteri di esclusione sono i seguenti:

• Ipersensibilità nota a Baricitinib o ai suoi eccipienti
• Pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min
• Pazienti con tubercolosi attiva (TBC)
• Pazienti con infezione nota da HBV o HCV
• Pazienti con trombosi venosa profonda (DVP) o embolia polmonare (EP)
• Pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della normalità
• Neutrofili
• Piastrine
• Hb<8g/dl
• Diverticolite intestinale o perforazione
• Pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva
• Infezione batterica documentata al momento della randomizzazione
• Pazienti con "ordine di non rianimare"
• Pazienti che ricevono immunosoppressori o farmaci antirigetto
• Gravidanza o allattamento

Tutti i pazienti, richiesti dal braccio di assegnazione, continueranno a ricevere la terapia già in essere, compresa quella per l'infezione da Sars-CoV2. Clorochina/idrossiclorochina ed eparina a basso peso molecolare (LMWH) eventualmente associate a ritonavir/lopinavir o darunavir/ritonavir saranno consentite per tutti i pazienti inclusi.

Per tutta la durata dello studio non sarà consentito:

• l'uso concomitante di bloccanti IL-1 o IL-6, inibitori JAK e inibitori del TNF
• l'inizio dello steroide nelle due settimane di studio. Lo steroide verrà continuato se il paziente assume già steroidi al momento del ricovero

Intervento:

Braccio di intervento:

• BARICITINIB 4 mg al giorno per via orale per 14 giorni come terapia aggiuntiva
• BARICITINIB 2 mg al giorno per via orale (eGFR tra 30 e 60 ml/min e per pazienti di età >75 anni) per 14 giorni come terapia aggiuntiva

Braccio di controllo:

- i pazienti nel gruppo di controllo continueranno a ricevere la terapia standard

Calcolo della dimensione del campione:

Ventilazione invasiva prevista per 7 giorni e 14 giorni (P0): 30% Ventilazione invasiva auspicata per 7 giorni e 14 giorni (P1): 12% Potenza statistica: 80% Errore alfa bilaterale: 5% Dimensione del campione necessaria: 63 pazienti per ciascun gruppo (126 pazienti totali)

Il piano di analisi statistica sarà sviluppato e finalizzato prima del blocco del database e descriverà le popolazioni partecipanti da includere nelle analisi e le procedure per la contabilizzazione dei dati mancanti, inutilizzati e spuri.

Un'analisi per intenzione al trattamento (ITT) e per protocollo (PP) sarà eseguita rispettivamente su pazienti randomizzati e sulla popolazione complessiva.