Baricitinib ve srovnání se standardní terapií u pacientů s COVID-19 (BARICIVID-19)

Existuje naléhavá potřeba účinné terapie Covid-19. Dosud není známa nejlepší léčba infekce SARS-CoV-2. Bylo navrženo několik strategií a probíhá několik randomizovaných klinických studií. Nedávno data získaná z vědecké literatury strojovým učením naznačovala potenciální roli baricitinibu, inhibitoru Janusových kináz (JAK), který vyvolává protizánětlivý účinek a inhibici IL-6 v závislosti na dávce. Tento lék je v současné době schválen pro léčbu revmatoidní artritidy. Bylo však navrženo, že tento lék může působit proti SARS-CoV-2 inhibicí AP2-asociované proteinkinázy 1 (AAK1), regulátoru dráhy endocytózy využívané SARS-CoV-2 k infekci plicních buněk prostřednictvím vazby. s ACE2. Narušení AAK1 může přerušit průchod viru do buněk a také intracelulární sestavení virových částic.

Cílem této studie je zhodnotit účinnost a bezpečnost baricitinibu u pacientů se SARS-CoV2 pneumonií.

Jedná se o multicentrickou randomizovanou kontrolovanou klinickou studii pro hodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti baricitinibu přidaného k obvyklé léčbě ve srovnání s běžnou léčebnou léčbou, do které byli zařazeni pacienti s pneumonií COVID-19/SARS-CoV2.

Primárním cílovým ukazatelem je účinnost baricitinibu při snižování počtu pacientů vyžadujících invazivní ventilaci po 7 a 14 dnech léčby.

Sekundární cílové parametry budou: míra mortality po 14 a 28 dnech od randomizace; doba do invazivní mechanické ventilace (dny); doba do nezávislosti na neinvazivní mechanické ventilaci (dny); doba do nezávislosti na kyslíkové terapii (dny); čas do zlepšení okysličení po dobu alespoň 48 hodin (dnů); délka pobytu v nemocnici (dny); délka pobytu na JIP (dny); instrumentální odpověď (plicní echografie); toxicita baricitinibu.

Všichni pacienti zahrnutí do studie budou léčeni obvyklou léčbou. Jedna skupina bude dostávat baricitinib perorálně, zatímco kontrolní skupina bude pokračovat v obvyklé péči. V intervenční skupině bude baricitinib podáván v dávce 4 mg denně orální cestou po dobu 14 po sobě jdoucích dnů. Pro pacienty s eGFR mezi 30 a 60 ml/min a pro pacienty ve věku >75 let bude dávka půl tablety denně (2 mg/den) po dobu 14 dnů.

Kritéria pro zařazení jsou následující

• Jakékoli pohlaví
• Věk > 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Informovaný písemný souhlas s účastí ve studii
• Virologická diagnostika infekce SARS-CoV-2 (PCR v reálném čase)
• Hospitalizována kvůli klinické instrumentální diagnostice pneumonie
• Nasycení kyslíkem v klidu v okolním vzduchu ≤ 93 % nebo poměr P/F
• Léky lze podávat orální cestou
• Pacienti, kteří dostávají O2 terapii nebo kteří potřebují neinvazivní mechanickou ventilaci
• V případě pacientek ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce nejméně do 7 dnů po ukončení léčby

Kritéria vyloučení jsou následující:

• Známá přecitlivělost na baricitinib nebo jeho pomocné látky
• Pacienti s clearance kreatininu < 30 ml/min
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC)
• Pacienti se známou infekcí HBV nebo HCV
• Pacienti s hlubokou žilní trombózou (DVP) nebo plicní embolií (PE)
• Pacienti s ALT nebo AST > 5násobkem horní hranice normality
• Neutrofily
• Krevní destičky
• Hb < 8 g/dl
• Střevní divertikulitida nebo perforace
• Pacienti, kteří dostávají invazivní mechanickou ventilaci
• Dokumentovaná bakteriální infekce v době randomizace
• Pacienti s příkazem „neresuscitovat“
• Pacienti užívající imunosupresiva nebo léky proti odmítnutí
• Těhotenství nebo kojení

Všichni pacienti, které vyžaduje skupina přidělení, budou nadále dostávat již zavedenou terapii, včetně léčby infekce Sars-CoV2. Chlorochin/idrossichlorochin a nízkomolekulární heparin (LMWH) případně spojené s ritonavirem/lopinavirem nebo darunavirem/ritonavirem budou povoleny pro všechny zahrnuté pacienty.

Po dobu studia nebude povoleno:

• současné užívání blokátorů IL-1 nebo IL-6, inhibitorů JAK a inhibitorů TNF
• začátek podávání steroidu během dvou týdnů studie. Steroid bude pokračovat, pokud pacient již užívá steroid v době přijetí

Zásah:

Zásahové rameno:

• BARICITINIB 4 mg denně perorálně po dobu 14 dnů jako doplňková léčba
• BARICITINIB 2 mg denně perorálně (eGFR mezi 30 a 60 ml/min a pro pacienty ve věku >75 let) po dobu 14 dnů jako přídavná léčba

Ovládací rameno:

- pacienti v kontrolní skupině budou nadále dostávat standardní léčbu

Vzorový výpočet velikosti:

Očekávaná 7denní a 14denní invazivní ventilace (P0): 30 % Ověřená 7denní a 14denní invazivní ventilace (P1): 12 % Statistická síla: 80 % Bilaterální chyba alfa: 5 % Potřebná velikost vzorku: 63 pacientů pro každá skupina (celkem 126 pacientů)

Plán statistické analýzy bude vypracován a dokončen před uzamčením databáze a bude popisovat populace účastníků, které mají být zahrnuty do analýz, a postupy pro účtování chybějících, nepoužitých a falešných dat.

Analýza záměru léčby (ITT) a analýza podle protokolu (PP) bude provedena na randomizovaných pacientech a na celkové populaci.