First Line Atezolizumab, Paclitaxel og Bevacizumab (Avastin®) i mTNBC (ATRACTIB)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF) forud for deltagelse i undersøgelsesrelaterede aktiviteter.
2. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering.
4. Histologisk bekræftet TNBC - uanset PD-L1-status - i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier baseret på lokal test på den senest analyserede biopsi. Triple-negativ er defineret som <1 % ekspression for østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PgR) som bestemt ved immunhistokemi (IHC) og negativ for HER2 (0-1+ ved immunhistokemi [IHC] eller 2+ og negativ af i situ hybridisering [ISH] test).
5. Ikke-operable lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom dokumenteret ved computeriseret tomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der ikke er modtagelig for resektion med helbredende hensigt.
6. Ingen forudgående kemoterapi og/eller målrettet terapi og/eller immunterapi og/eller antiangiogent middel mod MBC. Patienter, der har modtaget (neo)adjuverende taxanbaseret kemoterapi og/eller immunterapi og/eller et antiangiogent middel, skal have et sygdomsfrit interval (DFI) på mindst 12 måneder efter afslutning af hver af disse behandlinger. For (neo)adjuverende ikke-taxan-baseret kemoterapi kræves en DFI på mindst 6 måneder.
7. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til grad ≤ 1 som bestemt af NCI-CTCAE v.5.0 (undtagen alopeci, grad ≤ 2 perifer neuropati eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten hos investigator skøn).
8. Bevis for målbar sygdom eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1. Patienter med kun knoglelæsioner er også berettigede.

9. Vilje og evne til at give den seneste tumorbiopsi siden sidste progression fra enten metastatisk eller primært væv på tidspunktet for inklusion for at udføre eksplorative undersøgelser. Hvis det ikke er muligt, bør patientens berettigelse vurderes af en sponsors kvalificeret udpeget person. En yderligere tumorbiopsi fra enten metastatisk eller primær (kun hvis metastatiske biopsier ikke kan opnås på grund af utilgængelig læsion eller emnesikkerhed) væv vil blive indsamlet ved sygdomsprogression eller undersøgelsesafslutning, når det er muligt.

   Bemærk: Patienter, for hvem tumorbiopsier ikke kan opnås (f.eks. utilgængelige tumorer eller sikkerhedsproblemer), kan indsende arkiveret patologisk materiale fra enten metastatiske eller primære steder, men den seneste tumorbiopsi fra patienten bør indhentes, når den er tilgængelig.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
11. Forventet levetid på ≥12 uger.

12. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling på cyklus 1 dag 1 (C1D1), defineret af følgende parametre:

    1. Hæmatologisk: Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L; Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 X 109/L (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] inden for 2 uger før cyklus 1 Dag1); Lymfocyttal 3 0,5 x 109/L (500μL); Blodpladetal 3 75,0 x 109/L (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1); Hæmoglobin > 9,0 g/dL (Patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium).

       Bemærk: Patienter kan ikke transfunderes med blodplader inden for 14 dage før C1D1 for at opfylde dette kriterium. Brug af G-CSF inden for 14 dage før C1D1 er også forbudt.

    2. Hepatisk: Bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (× ULN) (≤ 3 x ULN i tilfælde af Gilberts sygdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfælde af levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN i tilfælde af lever- og/eller knoglemetastaser).
    3. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
    4. Nyre: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min baseret på estimering af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed. Ingen proteinuri ved målepindsurinalyse (sporproteinuri er tilladt). I tilfælde af proteinuri mindst 1+ ved urinanalyse, bør proteinuri være mindre end 500 mg ved 24-timers urinopsamling.
    5. Koagulation: For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: Partial Thromboplastin Time (PTT) (eller aktiveret Partial Thromboplastin Time [aPTT]) og International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime.
13. Negativ human immundefekt virus (HIV) test ved screening. Patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tal på 3 200/μL og har en upåviselig virusmængde.

14. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test og negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening. Nuværende behandling med antiviral behandling for HBV er ikke tilladt.

    Bemærk: HBV DNA-test skal kun udføres for patienter med en positiv total HBcAb-test.

15. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening.

    Bemærk: HCV RNA-test skal kun udføres for patienter med en positiv HCV-antistoftest.

16. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes og acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode eller to effektive præventionsmetoder som defineret i protokollen under behandlingsperiode i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab, og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af paclitaxel og bevacizumab (Avastin®).

Ekskluderingskriterier:

1. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) som angivet ved kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst. Patienter med en historie med CNS-metastaser er kvalificerede, hvis de opfylder følgende kriterier:

   • Bevis for målbar sygdom eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST v.1.1.
   • Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning.
   • Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt.
2. Historie om leptomeningeal sygdom.

3. Ukontrolleret tumorrelateret smerte.

   Note 1: Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved start af studiet.

   Note 2: Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før tilmelding. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling.

4. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagren syndrom, Bar syndrom, eller multipel sklerose for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter, med følgende undtagelser:

   • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
   • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicum eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
   • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen.
   • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.
   • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.

5. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer.

   Bemærk: Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.

6. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L; calcium > 12 mg/dL).

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT).

   Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

8. Aktiv tuberkulose.
9. Betydelig kardiovaskulær sygdom 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Disse omfatter New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdomme, myokardieinfarkt, ustabil arytmi eller ustabil angina, symptomatisk pericarditis, ventrikulære arytmier - undtagen for godartede præmature ventrikulære kontraktioner-, arytmier eller ledningsabnormaliteter med medicin, der ikke kræver en pacemaker eller kontrol. og tidligere perifer vaskulær sygdom, herunder enhver cerebrovaskulær ulykke, herunder forbigående iskæmisk anfald, enhver lungeemboli, enhver tidligere dyb venetrombose og/eller enhver grad ≥ 2 perifer vaskulær sygdom.
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO).
11. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk større end 160 mmHg og diastolisk blodtryk større end 100 mmHg).
12. Større kirurgiske indgreb (defineret som krævende generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage efter start af studielægemidlet, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation.
13. Samtidig(e) malignitet(er) eller malignitet(er) inden for 5 år efter tilmelding til studiet undtagen for carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, er diskussion med lægemonitoren påkrævet.
14. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika eller alvorlig infektion 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
15. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
16. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
17. Ekstrakraniel strålebehandling eller palliativ strålebehandling med begrænset felt inden for syv dage før tilmelding til undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig fra strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til baseline eller grad ≤ 1.
18. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

19. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-a-midler) eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsen behandling med følgende undtagelser:

    Note 1: Patienter, der har modtaget akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter Medical Monitor-godkendelse er opnået .

    Note 2: Patienter, der får mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.

20. Kronisk daglig indtagelse af trombocythæmmende lægemidler (f.eks. aspirindoser på 325 mg/dag eller højere eller ikke-steroid antiinflammatorisk medicin, der er kendt for at hæmme trombocytfunktionen).
21. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller
22. Enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse.
23. Samtidig deltagelse i andre interventionelle kliniske forsøg.