Eerstelijns Atezolizumab, Paclitaxel en Bevacizumab (Avastin®) in mTNBC (ATRACTIB)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend toestemmingsformulier (ICF) voorafgaand aan deelname aan studiegerelateerde activiteiten.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van ICF.
3. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
4. Histologisch bevestigde TNBC - ongeacht de PD-L1-status - volgens de criteria van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP), gebaseerd op lokale testen op de meest recent geanalyseerde biopsie. Triple-negatief wordt gedefinieerd als <1% expressie voor oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PgR) zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) en negatief voor HER2 (0-1+ door immunohistochemie [IHC] of 2+ en negatief door in situ hybridisatie [ISH] test).
5. Niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd door computertomografie (CT) scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die niet vatbaar is voor resectie met curatieve bedoeling.
6. Geen eerdere chemotherapie en/of gerichte therapie en/of immunotherapie en/of anti-angiogenese voor MBC. Patiënten die (neo)adjuvante op taxaan gebaseerde chemotherapie en/of immunotherapie en/of een anti-angiogeen middel hebben gekregen, moeten een ziektevrij interval (DFI) hebben van ten minste 12 maanden na voltooiing van elk van deze behandelingen. Voor (neo)adjuvante chemotherapie zonder taxaan is een DFI van minimaal 6 maanden vereist.
7. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad ≤ 1 zoals bepaald door de NCI-CTCAE v.5.0 (behalve voor alopecia, graad ≤ 2 perifere neuropathie of andere toxiciteiten die bij onderzoek door de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd) discretie).
8. Bewijs van meetbare ziekte of niet-meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1. Patiënten met alleen botlaesies komen ook in aanmerking.

9. Bereidheid en mogelijkheid om de meest recente tumorbiopsie te geven sinds de laatste progressie van metastatische of primaire weefsels op het moment van opname om verkennende studies uit te voeren. Als dit niet haalbaar is, moet de geschiktheid van de patiënt worden beoordeeld door een gekwalificeerde vertegenwoordiger van de sponsor. Een aanvullende tumorbiopsie van metastatische of primaire (alleen als metastatische biopsieën niet kunnen worden verkregen vanwege ontoegankelijke laesie of bezorgdheid over de veiligheid van de proefpersoon) weefsels zou worden afgenomen bij ziekteprogressie of studiebeëindiging wanneer dit haalbaar is.

   Opmerking: Patiënten van wie geen tumorbiopten kunnen worden verkregen (bijv. ontoegankelijke tumor of bezorgdheid over de veiligheid) kunnen gearchiveerd pathologisch materiaal van zowel metastatische als primaire locaties indienen, maar indien beschikbaar moet de meest recente tumorbiopsie van de patiënt worden verkregen.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
11. Levensverwachting van ≥12 weken.

12. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op cyclus 1 dag 1 (C1D1), gedefinieerd door de volgende parameters:

    1. Hematologisch: Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/L; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/l (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF] binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag1); Aantal lymfocyten 3 0,5 x 109/l (500 μl); Aantal bloedplaatjes 3 75,0 x 109/L (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1); Hemoglobine > 9,0 g/dl (Patiënten kunnen een transfusie krijgen of een erytropoëtische behandeling ondergaan om aan dit criterium te voldoen).

       Opmerking: Patiënten kunnen binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1 geen bloedplaatjestransfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen. Ook het gebruik van G-CSF binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1 is verboden.

    2. Lever: Bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (× ULN) (≤ 3 x ULN in het geval van de ziekte van Gilbert); aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (bij levermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in het geval van lever- en/of botmetastasen).
    3. Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
    4. Nier: serumcreatinine < 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting. Geen proteïnurie door dipstick-urineonderzoek (sporen proteïnurie is toegestaan). In gevallen van proteïnurie van ten minste 1+ volgens urineonderzoek, zou proteïnurie minder dan 500 mg moeten zijn bij 24-uurs urineverzameling.
    5. Stolling: Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: Partiële tromboplastinetijd (PTT) (of geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT]) en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime.
13. Negatieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-test bij screening. Patiënten met een positieve HIV-test bij de screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling van 3 200/μL hebben en een niet-detecteerbare virale belasting hebben.

14. Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) en negatieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening, of positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV is niet toegestaan.

    Let op: HBV DNA-test alleen uitvoeren voor patiënten met een positieve totale HBcAb-test.

15. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening.

    Opmerking: HCV RNA-test mag alleen worden uitgevoerd bij patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.

16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en ermee instemmen onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, of twee effectieve anticonceptiemethoden, zoals gedefinieerd in het protocol tijdens de behandeling. behandelperiode van ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis paclitaxel en bevacizumab (Avastin®).

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals blijkt uit klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen komen in aanmerking als ze aan de volgende criteria voldoen:

   • Bewijs van meetbare ziekte of niet-meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1.
   • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding.
   • De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan.
2. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.

3. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn.

   Opmerking 1: Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.

   Opmerking 2: Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten vóór inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling.

4. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, of multiple sclerose voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties, met de volgende uitzonderingen:

   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
   • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
   • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicum of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
   • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
   • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
   • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.

5. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen.

   Opmerking: Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.

6. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L; calcium > 12 mg/dL).

7. Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax).

   Let op: Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

8. Actieve tuberculose.
9. Significante cardiovasculaire ziekte 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Deze omvatten New York Heart Association klasse II of hogere hartziekte, myocardinfarct, onstabiele aritmie of onstabiele angina, symptomatische pericarditis, ventriculaire aritmieën - behalve goedaardige premature ventriculaire contracties -, aritmieën of geleidingsafwijkingen waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle kunnen worden gebracht met medicatie, en eerdere perifere vasculaire aandoeningen, waaronder elk cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval, elke longembolie, elke eerdere diepe veneuze trombose en/of elke graad ≥ 2 perifere vasculaire aandoening.
10. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO).
11. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk hoger dan 160 mmHg en diastolische bloeddruk hoger dan 100 mmHg).
12. Grote chirurgische ingreep (gedefinieerd als algemene anesthesie vereisend) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, of patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie.
13. Gelijktijdige maligniteit(en) of maligniteit(en) binnen 5 jaar na inschrijving in het onderzoek, behalve voor carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker. Voor andere kankers waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op herhaling hebben, is overleg met de Medische Monitor vereist.
14. Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica of ernstige infectie 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
15. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
16. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
17. Extracraniële radiotherapie of palliatieve radiotherapie met beperkt veld binnen zeven dagen voorafgaand aan deelname aan de studie, of patiënten die niet zijn hersteld van radiotherapiegerelateerde toxiciteit tot baseline of graad ≤ 1.
18. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

19. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-a-middelen) of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens het onderzoek behandeling, met de volgende uitzonderingen:

    Opmerking 1: Patiënten die een acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulserende dosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat de goedkeuring van Medical Monitor is verkregen .

    Opmerking 2: Patiënten die mineralocorticoïden krijgen (bijv. fludrocortison), inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor het onderzoek.

20. Chronische dagelijkse inname van plaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirinedoses van 325 mg/dag of hoger of niet-steroïde anti-inflammatoire medicatie waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen).
21. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of
22. Elke andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie.
23. Gelijktijdige deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken.