First Line Atezolizumab, Paclitaxel und Bevacizumab (Avastin®) bei mTNBC (ATRACTIB)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten.
2. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF.
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten.
4. Histologisch bestätigtes TNBC – unabhängig vom PD-L1-Status – gemäß den Kriterien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP), basierend auf lokalen Tests an der zuletzt analysierten Biopsie. Triple-negativ ist definiert als <1 % Expression für Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PgR), bestimmt durch Immunhistochemie (IHC) und negativ für HER2 (0-1+ durch Immunhistochemie [IHC] oder 2+ und negativ durch in situ-Hybridisierungstest [ISH]).
5. Nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist.
6. Keine vorherige Chemotherapie und/oder zielgerichtete Therapie und/oder Immuntherapie und/oder antiangiogenes Mittel für MBC. Patienten, die eine (neo)adjuvante Taxan-basierte Chemotherapie und/oder Immuntherapie und/oder ein antiangiogenes Mittel erhalten haben, müssen nach Abschluss jeder dieser Behandlungen ein krankheitsfreies Intervall (DFI) von mindestens 12 Monaten haben. Für eine (neo)adjuvante nicht-Taxan-basierte Chemotherapie ist ein DFI von mindestens 6 Monaten erforderlich.
7. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß NCI-CTCAE v.5.0 (mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Toxizitäten, die vom Prüfarzt nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden Diskretion).
8. Nachweis einer messbaren oder nicht messbaren Erkrankung gemäß RECIST v.1.1. Patienten mit nur Knochenläsionen sind ebenfalls geeignet.

9. Bereitschaft und Fähigkeit, die letzte Tumorbiopsie seit der letzten Progression entweder aus metastasiertem oder primärem Gewebe zum Zeitpunkt der Aufnahme bereitzustellen, um explorative Studien durchzuführen. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die Eignung des Patienten von einem qualifizierten Beauftragten des Sponsors bewertet werden. Eine zusätzliche Tumorbiopsie aus entweder metastasiertem oder primärem Gewebe (nur wenn metastatische Biopsien für unzugängliche Läsionen oder Sicherheitsbedenken des Probanden nicht erhalten werden können) wird bei Krankheitsprogression oder Studienende entnommen, wann immer dies möglich ist.

   Hinweis: Patienten, bei denen keine Tumorbiopsien entnommen werden können (z. B. unzugänglicher Tumor oder Sicherheitsbedenken), können archiviertes pathologisches Material entweder von metastasierten oder primären Lokalisationen einreichen, aber die aktuellste Tumorbiopsie des Patienten sollte eingeholt werden, wenn verfügbar.

10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
11. Lebenserwartung von ≥12 Wochen.

12. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Zyklus 1 Tag 1 (C1D1), definiert durch die folgenden Parameter:

    1. Hämatologisch: Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 3,0 x 109/l; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag1); Lymphozytenzahl 3 0,5 x 109/l (500 μl); Thrombozytenzahl 3 75,0 x 109/l (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1); Hämoglobin > 9,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen).

       Hinweis: Patienten dürfen nicht innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 Thrombozyten transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen. Die Verwendung von G-CSF innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 ist ebenfalls verboten.

    2. Leber: Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (× ULN) (≤ 3 x ULN im Fall von Gilbert-Krankheit); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leber- und/oder Knochenmetastasen).
    3. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
    4. Nieren: Serumkreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault. Keine Proteinurie durch Teststreifen-Urinanalyse (Spurenproteinurie ist erlaubt). Bei einer Proteinurie von mindestens 1+ laut Urinanalyse sollte die Proteinurie bei 24-Stunden-Urinsammlung weniger als 500 mg betragen.
    5. Gerinnung: Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: Partielle Thromboplastinzeit (PTT) (oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime.
13. Negativer Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening. Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zellzahl von 3.200/μl und eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen.

14. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test und negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Die derzeitige Behandlung mit einer antiviralen Therapie für HBV ist nicht zulässig.

    Hinweis: HBV-DNA-Test nur bei Patienten mit positivem Gesamt-HBcAb-Test durchzuführen.

15. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening.

    Hinweis: HCV-RNA-Test nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchzuführen.

16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine hochwirksame Verhütungsmethode oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie im Protokoll definiert während der Behandlungsdauer von mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab und von mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis von Paclitaxel und Bevacizumab (Avastin®).

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Nachweis einer messbaren oder nicht messbaren Erkrankung gemäß RECIST v.1.1.
   • Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen.
   • Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen. Der Patient hat keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankungen. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
2. Geschichte der leptomeningealen Krankheit.

3. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen.

   Hinweis 1: Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben.

   Hinweis 2: Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen.

4. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, oder Multiple Sklerose für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen, mit den folgenden Ausnahmen:

   • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
   • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
   • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicum oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
   • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
   • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
   • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.

5. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert.

   Hinweis: Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.

6. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l; Kalzium > 12 mg/dl).

7. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs.

   Hinweis: Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

8. Aktive Tuberkulose.
9. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung. Dazu gehören Herzerkrankungen der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris, symptomatische Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmien – mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen –, Arrhythmien oder Leitungsstörungen, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht mit Medikamenten kontrolliert werden können, und frühere periphere Gefäßerkrankung, einschließlich aller zerebrovaskulären Ereignisse, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, jeglicher Lungenembolie, jeder früheren tiefen Venenthrombose und/oder jeder peripheren Gefäßerkrankung ≥ 2. Grades.
10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
11. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck über 160 mmHg und diastolischer Blutdruck über 100 mmHg).
12. Größerer chirurgischer Eingriff (definiert als Erfordernis einer Vollnarkose) oder erhebliche traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments oder Patienten, die sich von den Nebenwirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben.
13. Gleichzeitige Malignität(en) oder Malignität(en) innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschreibung, außer Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I. Bei anderen Krebsarten, bei denen ein geringes Rezidivrisiko angenommen wird, ist eine Rücksprache mit dem Medical Monitor erforderlich.
14. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika oder schwerer Infektion 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
15. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
16. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
17. Extrakranielle Strahlentherapie oder palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld innerhalb von sieben Tagen vor Studieneinschluss oder Patienten, die sich von Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten nicht bis zum Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben.
18. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

19. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-a-Mittel) oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studie Behandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    Hinweis 1: Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Genehmigung von Medical Monitor eingeholt wurde .

    Hinweis 2: Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), inhalative Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten, sind für die Studie geeignet.

20. Chronische tägliche Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Aspirin-Dosen von 325 mg/Tag oder höher oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen).
21. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder
22. Jede andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würde.
23. Gleichzeitige Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien.