Prima linea Atezolizumab, Paclitaxel e Bevacizumab (Avastin®) in mTNBC (ATRACTIB)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato (ICF) firmato prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.
2. Pazienti maschi o femmine ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
4. TNBC istologicamente confermato, indipendentemente dallo stato PD-L1, secondo i criteri dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) basati su test locali sulla biopsia analizzata più recente. Il triplo negativo è definito come <1% di espressione del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PgR) come determinato dall'immunoistochimica (IHC) e negativo per HER2 (0-1+ dall'immunoistochimica [IHC] o 2+ e negativo da in test di ibridazione in situ [ISH]).
5. Malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile documentata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) che non è suscettibile di resezione con intento curativo.
6. Nessuna precedente chemioterapia e/o terapia mirata e/o immunoterapia e/o agente antiangiogenico per MBC. I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia e/o immunoterapia a base di taxani (neo)adiuvanti e/o un agente antiangiogenico devono avere un intervallo libero da malattia (DFI) di almeno 12 mesi dopo il completamento di ciascuno di questi trattamenti. Per la chemioterapia (neo)adiuvante non a base di taxani, è richiesto un DFI di almeno 6 mesi.
7. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1 come determinato dall'NCI-CTCAE v.5.0 (ad eccezione di alopecia, neuropatia periferica di grado ≤ 2 o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a giudizio dello sperimentatore riservatezza).
8. Evidenza di malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v.1.1. Sono ammissibili anche i pazienti con sole lesioni ossee.

9. Disponibilità e capacità di fornire la biopsia del tumore più recente dall'ultima progressione da tessuti metastatici o primari al momento dell'inclusione per eseguire studi esplorativi. Se non fattibile, l'idoneità del paziente deve essere valutata da un designato qualificato dello sponsor. Un'ulteriore biopsia del tumore da tessuti metastatici o primari (solo se non è possibile ottenere biopsie metastatiche per lesione inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del soggetto) verrebbe raccolta alla progressione della malattia o alla fine dello studio ogni volta che è fattibile.

   Nota: i pazienti per i quali non è possibile ottenere biopsie tumorali (ad es. tumore inaccessibile o problemi di sicurezza) possono inviare materiale patologico archiviato da siti metastatici o primari, ma la biopsia tumorale più recente del paziente deve essere ottenuta quando disponibile.

10. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
11. Aspettativa di vita ≥12 settimane.

12. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1 (C1D1), definita dai seguenti parametri:

    1. Ematologico: conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 x 109/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 X 109/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] entro 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1); Conta dei linfociti 3 0,5 x 109/L (500μL); Conta piastrinica 3 75,0 x 109/L (senza trasfusione entro 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1); Emoglobina > 9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio).

       Nota: ai pazienti non possono essere trasfuse piastrine nei 14 giorni precedenti a C1D1 per soddisfare questo criterio. È vietato anche l'uso di G-CSF nei 14 giorni precedenti a C1D1.

    2. Epatico: Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (× ULN) (≤ 3 x ULN nel caso della malattia di Gilbert); aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (in caso di metastasi epatiche ≤ 5 × ULN); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche e/o ossee).
    3. Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
    4. Renale: creatinina sierica < 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault. Nessuna proteinuria all'analisi delle urine con dipstick (è consentita una traccia di proteinuria). In caso di proteinuria almeno 1+ all'analisi delle urine, la proteinuria deve essere inferiore a 500 mg alla raccolta delle urine delle 24 ore.
    5. Coagulazione: per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: tempo di tromboplastina parziale (PTT) (o tempo di tromboplastina parziale attivato [aPTT]) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile.
13. Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening. I pazienti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 3 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile.

14. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) e test dell'anticorpo totale dell'epatite B (HBcAb) negativo allo screening, o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. L'attuale trattamento con terapia antivirale per l'HBV non è consentito.

    Nota: il test HBV DNA deve essere eseguito solo per i pazienti con un test HBcAb totale positivo.

15. Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening.

    Nota: il test dell'RNA dell'HCV deve essere eseguito solo per i pazienti con un test anticorpale HCV positivo.

16. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o due metodi contraccettivi efficaci, come definito nel protocollo durante il periodo di trattamento per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel e bevacizumab (Avastin®).

Criteri di esclusione:

1. Metastasi attive non controllate o sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC) come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale sono idonei se soddisfano i seguenti criteri:

   • Evidenza di malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v.1.1.
   • Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica.
   • - Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
2. Storia della malattia leptomeningea.

3. Dolore incontrollato correlato al tumore.

   Nota 1: i pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio.

   Nota 2: le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni.

4. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, o sclerosi multipla per un elenco più completo di malattie autoimmuni e deficienze immunitarie, con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
   • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
   • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
   • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
   • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
   • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.

5. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti.

   Nota: sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).

6. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L; calcio > 12 mg/dL).

7. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening.

   Nota: è consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

8. Tubercolosi attiva.
9. - Malattia cardiovascolare significativa 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. Questi includono malattie cardiache di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico, aritmia instabile o angina instabile, pericardite sintomatica, aritmie ventricolari - ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne -, aritmie o anomalie della conduzione che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci, e precedente malattia vascolare periferica compreso qualsiasi accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio, qualsiasi embolia polmonare, qualsiasi precedente trombosi venosa profonda e/o qualsiasi malattia vascolare periferica di grado ≥ 2.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma (ECHO).
11. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg e pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mmHg).
12. Intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni dall'inizio del farmaco in studio, o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico importante.
13. Neoplasie concomitanti o neoplasie maligne entro 5 anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma uterino in stadio I. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva è necessaria la discussione con il Medical Monitor.
14. Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa o infezione grave 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
15. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
16. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
17. Radioterapia extracranica o radioterapia palliativa a campo limitato entro sette giorni prima dell'arruolamento nello studio, o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al basale o al grado ≤ 1.
18. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

19. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-a) o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio trattamento, con le seguenti eccezioni:

    Nota 1: I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta l'approvazione del Medical Monitor .

    Nota 2: I pazienti che ricevono mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per via inalatoria per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.

20. Assunzione giornaliera cronica di farmaci antiaggreganti piastrinici (ad esempio, dosi di aspirina di 325 mg/die o superiori o farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica).
21. Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o
22. Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico.
23. Partecipazione concomitante ad altri studi clinici interventistici.