Atezolizumab, Paclitaxel et Bevacizumab (Avastin®) de première ligne dans le mTNBC (ATRACTIB)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé avant la participation à toute activité liée à l'étude.
2. Patients masculins ou féminins ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur.
4. TNBC histologiquement confirmé - quel que soit le statut PD-L1 - selon les critères de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) basés sur des tests locaux sur la biopsie analysée la plus récente. Triple négatif est défini comme <1 % d'expression pour le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur de la progestérone (PgR) tel que déterminé par immunohistochimie (IHC) et négatif pour HER2 (0-1+ par immunohistochimie [IHC] ou 2+ et négatif par in test d'hybridation in situ [ISH]).
5. Maladie localement avancée ou métastatique non résécable documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) qui ne se prête pas à une résection à visée curative.
6. Aucune chimiothérapie antérieure et/ou thérapie ciblée et/ou immunothérapie et/ou agent anti-angiogénique pour MBC. Les patients ayant reçu une chimiothérapie et/ou une immunothérapie à base de taxane (néo)adjuvante et/ou un agent antiangiogénique doivent avoir un intervalle sans maladie (DFI) d'au moins 12 mois après la fin de chacun de ces traitements. Pour les chimiothérapies (néo)adjuvantes non à base de taxanes, un DFI d'au moins 6 mois est requis.
7. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1 tel que déterminé par le NCI-CTCAE v.5.0 (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique de grade ≤ 2 ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient au moment de l'investigation discrétion).
8. Preuve d'une maladie mesurable ou d'une maladie non mesurable selon RECIST v.1.1. Les patients présentant uniquement des lésions osseuses sont également éligibles.

9. Volonté et capacité à fournir la biopsie tumorale la plus récente depuis la dernière progression à partir de tissus métastatiques ou primaires au moment de l'inclusion pour effectuer des études exploratoires. Si ce n'est pas possible, l'admissibilité du patient doit être évaluée par une personne qualifiée désignée par le commanditaire. Une biopsie tumorale supplémentaire à partir de tissus métastatiques ou primaires (uniquement si des biopsies métastatiques ne peuvent pas être obtenues pour une lésion inaccessible ou un problème de sécurité du sujet) serait prélevée à la progression de la maladie ou à la fin de l'étude chaque fois que cela est possible.

   Remarque : Les patients pour lesquels des biopsies tumorales ne peuvent pas être obtenues (par exemple, tumeur inaccessible ou problème de sécurité) peuvent soumettre du matériel pathologique archivé provenant de sites métastatiques ou primaires, mais la biopsie tumorale la plus récente du patient doit être obtenue lorsqu'elle est disponible.

10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Espérance de vie ≥12 semaines.

12. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude au cycle 1, jour 1 (C1D1), définie par les paramètres suivants :

    1. Hématologique : Nombre de globules blancs (WBC) > 3,0 x 109/L ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 X 109/L (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour1) ; Numération lymphocytaire 3 0,5 x 109/L (500 μL) ; Numération plaquettaire 3 75,0 x 109/L (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1) ; Hémoglobine > 9,0 g/dL (Les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère).

       Remarque : Les patients ne peuvent pas recevoir de plaquettes transfusées dans les 14 jours précédant C1D1 pour répondre à ce critère. L'utilisation de G-CSF dans les 14 jours précédant C1D1 est également interdite.

    2. Hépatique : Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN) (≤ 3 x LSN en cas de maladie de Gilbert) ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (en cas de métastases hépatiques ≤ 5 × LSN); phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques et/ou osseuses).
    3. Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
    4. Rénal : Créatinine sérique < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault. Pas de protéinurie par analyse d'urine sur bandelette (une trace de protéinurie est autorisée). En cas de protéinurie au moins 1+ par analyse d'urine, la protéinurie doit être inférieure à 500 mg par prélèvement d'urine de 24 heures.
    5. Coagulation : Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : temps de thromboplastine partiel (PTT) (ou temps de thromboplastine partiel activé [aPTT]) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN. Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable.
13. Test négatif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage. Les patients dont le test VIH est positif lors du dépistage sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un taux de CD4 de 3 200/μL et qu'ils aient une charge virale indétectable.

14. Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et test négatif des anticorps totaux de l'hépatite B (HBcAb) lors du dépistage, ou test positif de l'HBcAb total suivi d'un test ADN négatif du virus de l'hépatite B (VHB) lors du dépistage. Le traitement actuel avec une thérapie antivirale pour le VHB n'est pas autorisé.

    Remarque : le test ADN du VHB ne doit être effectué que pour les patients dont le test HBcAb total est positif.

15. Test négatif d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage, ou test positif d'anticorps contre le VHC suivi d'un test négatif d'ARN du VHC lors du dépistage.

    Remarque : le test ARN du VHC ne doit être effectué que pour les patients dont le test d'anticorps anti-VHC est positif.

16. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude et accepter de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, ou deux méthodes contraceptives efficaces, comme défini dans le protocole au cours de la période de traitement d'au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et d'au moins 6 mois après la dernière dose de paclitaxel et bevacizumab (Avastin®).

Critère d'exclusion:

1. Métastases du système nerveux central (SNC) actives non contrôlées ou symptomatiques connues, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC sont éligibles s'ils répondent aux critères suivants :

   • Preuve d'une maladie mesurable ou d'une maladie non mesurable selon RECIST v.1.1.
   • Le patient n'a pas d'antécédent d'hémorragie intracrânienne.
   • Le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes en tant que traitement pour une maladie du SNC. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
2. Antécédents de maladie leptoméningée.

3. Douleur liée à la tumeur incontrôlée.

   Remarque 1 : Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.

   Remarque 2 : les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) susceptibles d'être traitées par radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations.

4. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, ou la sclérose en plaques pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficiences immunitaires, avec les exceptions suivantes :

   • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
   • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
   • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
   • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle.
   • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
   • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois.

5. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes.

   Remarque : Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.

6. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L ; calcium > 12 mg/dL).

7. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p.

   Remarque : les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

8. Tuberculose active.
9. Maladie cardiovasculaire significative 6 mois avant le début du traitement à l'étude. Il s'agit notamment des maladies cardiaques de classe II ou plus de la New York Heart Association, de l'infarctus du myocarde, de l'arythmie instable ou de l'angor instable, de la péricardite symptomatique, des arythmies ventriculaires - à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes -, des arythmies ou des anomalies de la conduction nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments, et maladie vasculaire périphérique antérieure, y compris tout accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire, toute embolie pulmonaire, toute thrombose veineuse profonde antérieure et/ou toute maladie vasculaire périphérique de grade ≥ 2.
10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO).
11. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique supérieure à 160 mmHg et pression artérielle diastolique supérieure à 100 mmHg).
12. Intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou blessure traumatique importante dans les 28 jours suivant le début du médicament à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure.
13. Malignité (s) ou malignité (s) concomitante (s) dans les 5 ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome cutané non mélanome ou du cancer de l'utérus de stade I. Pour les autres cancers considérés comme à faible risque de récidive, une discussion avec le Moniteur Médical est requise.
14. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV ou une infection grave 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
15. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
16. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
17. Radiothérapie extracrânienne ou radiothérapie palliative à champ limité dans les sept jours précédant l'inscription à l'étude, ou patients qui n'ont pas récupéré des toxicités liées à la radiothérapie jusqu'au départ ou au grade ≤ 1.
18. Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.

19. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-a) ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'étude traitement, avec les exceptions suivantes :

    Remarque 1 : Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après l'obtention de l'approbation du moniteur médical. .

    Remarque 2 : Les patients qui reçoivent des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone), des corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.

20. Prise quotidienne chronique de médicaments antiplaquettaires (par exemple, doses d'aspirine de 325 mg/jour ou plus ou médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire).
21. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou
22. Toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique.
23. Participation simultanée à d'autres essais cliniques interventionnels.