Primera línea de atezolizumab, paclitaxel y bevacizumab (Avastin®) en mTNBC (ATRACTIB)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años en el momento de la firma del ICF.
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
4. TNBC confirmado histológicamente, independientemente del estado de PD-L1, según los criterios de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) basados ​​en pruebas locales en la biopsia analizada más reciente. Triple negativo se define como <1% de expresión para el receptor de estrógeno (ER) y el receptor de progesterona (PgR) según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC) y negativo para HER2 (0-1+ por inmunohistoquímica [IHC] o 2+ y negativo por in prueba de hibridación in situ [ISH]).
5. Enfermedad metastásica o localmente avanzada no resecable documentada por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) que no es susceptible de resección con intención curativa.
6. Sin quimioterapia previa y/o terapia dirigida y/o inmunoterapia y/o agente antiangiogénico para CMM. Los pacientes que han recibido quimioterapia y/o inmunoterapia (neo)adyuvante basada en taxanos y/o un agente antiangiogénico deben tener un intervalo libre de enfermedad (DFI) de al menos 12 meses después de completar cada uno de estos tratamientos. Para la quimioterapia (neo)adyuvante no basada en taxanos, se requiere una DFI de al menos 6 meses.
7. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa a grado ≤ 1 según lo determinado por NCI-CTCAE v.5.0 (excepto alopecia, neuropatía periférica de grado ≤ 2 u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a criterio del investigador). discreción).
8. Evidencia de enfermedad medible o enfermedad no medible según RECIST v.1.1. Los pacientes que solo tienen lesiones óseas también son elegibles.

9. Voluntad y capacidad para proporcionar la biopsia tumoral más reciente desde la última progresión de tejidos metastásicos o primarios en el momento de la inclusión para realizar estudios exploratorios. Si no es factible, la elegibilidad del paciente debe ser evaluada por una persona designada calificada por el Patrocinador. Se recolectará una biopsia de tumor adicional de tejidos metastásicos o primarios (solo si no se pueden obtener biopsias metastásicas debido a una lesión inaccesible o un problema de seguridad del sujeto) en la progresión de la enfermedad o al finalizar el estudio siempre que sea factible.

   Nota: Los pacientes para quienes no se pueden obtener biopsias tumorales (p. ej., tumor inaccesible o problema de seguridad) pueden enviar material patológico archivado de sitios metastásicos o primarios, pero se debe obtener la biopsia tumoral más reciente del paciente cuando esté disponible.

10. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
11. Esperanza de vida de ≥12 semanas.

12. Función hematológica y orgánica adecuada en los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el día 1 del ciclo 1 (C1D1), definida por los siguientes parámetros:

    1. Hematológico: Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 X 109/L (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] en las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1); Recuento de linfocitos 3 0,5 x 109/L (500 μL); Recuento de plaquetas 3 75,0 x 109/L (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al Día 1 del Ciclo 1); Hemoglobina > 9,0 g/dl (los pacientes pueden recibir una transfusión o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio).

       Nota: Los pacientes no pueden recibir transfusiones de plaquetas dentro de los 14 días anteriores a C1D1 para cumplir con este criterio. También está prohibido el uso de G-CSF dentro de los 14 días anteriores a C1D1.

    2. Hepático: Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (× LSN) (≤ 3 x LSN en el caso de la enfermedad de Gilbert); aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (en el caso de metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN); fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en el caso de metástasis hepáticas y/o óseas).
    3. Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL
    4. Renal: creatinina sérica < 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault. No hay proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva (se permite trazas de proteinuria). En los casos de proteinuria de al menos 1+ por análisis de orina, la proteinuria debe ser inferior a 500 mg por recolección de orina de 24 horas.
    5. Coagulación: Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (o Tiempo de tromboplastina parcial activado [aPTT]) y Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.
13. Prueba negativa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección. Los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 de 3 200/μL y tengan una carga viral indetectable.

14. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa y prueba de anticuerpo central de hepatitis B total (HBcAb) negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección. No se permite el tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB.

    Nota: la prueba de ADN del VHB solo debe realizarse en pacientes con una prueba de HBcAb total positiva.

15. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección.

    Nota: la prueba de ARN del VHC solo debe realizarse en pacientes con una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

16. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo altamente efectivo, o dos métodos anticonceptivos efectivos, como se define en el protocolo durante el período de tratamiento durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y durante al menos 6 meses después de la última dosis de paclitaxel y bevacizumab (Avastin®).

Criterio de exclusión:

1. Metástasis conocidas activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) según lo indicado por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC son elegibles si cumplen con los siguientes criterios:

   • Evidencia de enfermedad medible o enfermedad no medible según RECIST v.1.1.
   • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal.
   • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable.
2. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.

3. Dolor relacionado con el tumor no controlado.

   Nota 1: Los pacientes que requieran analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio.

   Nota 2: Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación.

4. Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o con antecedentes, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, o esclerosis múltiple para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunológicas, con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
   • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
   • La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal.
   • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
   • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

5. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes.

   Nota: Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).

6. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L; calcio > 12 mg/dL).

7. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.

   Nota: Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

8. Tuberculosis activa.
9. Enfermedad cardiovascular significativa 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio. Estos incluyen enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio, arritmia inestable o angina inestable, pericarditis sintomática, arritmias ventriculares -excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas-, arritmias o anomalías de la conducción que requieren marcapasos o no se controlan con medicación, y enfermedad vascular periférica previa, incluido cualquier accidente cerebrovascular, incluido un ataque isquémico transitorio, cualquier embolia pulmonar, cualquier trombosis venosa profunda previa y/o cualquier enfermedad vascular periférica de grado ≥ 2.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
11. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica superior a 160 mmHg y presión arterial diastólica superior a 100 mmHg).
12. Procedimiento quirúrgico mayor (definido como el que requiere anestesia general) o lesión traumática importante dentro de los 28 días posteriores al inicio del fármaco del estudio, o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor.
13. Neoplasias malignas concurrentes o neoplasias malignas dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el estudio, excepto carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma o cáncer uterino en estadio I. Para otros tipos de cáncer considerados de bajo riesgo de recurrencia, se requiere una discusión con el Monitor Médico.
14. Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos o infección grave 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
15. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
16. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.
17. Radioterapia extracraneal o radioterapia paliativa de campo limitado dentro de los siete días anteriores a la inscripción en el estudio, o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia al nivel inicial o de grado ≤ 1.
18. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

19. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-a) o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el estudio tratamiento, con las siguientes excepciones:

    Nota 1: Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la aprobación de Medical Monitor. .

    Nota 2: Los pacientes que reciben mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

20. Ingesta diaria crónica de fármacos antiplaquetarios (p. ej., dosis de aspirina de 325 mg/día o más o medicación antiinflamatoria no esteroide conocida por inhibir la función plaquetaria).
21. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o
22. Cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico.
23. Participación concurrente en otros ensayos clínicos de intervención.