Førstelinje Atezolizumab, Paclitaxel og Bevacizumab (Avastin®) i mTNBC (ATRACTIB)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke (ICF) før deltakelse i noen studierelaterte aktiviteter.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
3. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.
4. Histologisk bekreftet TNBC - uavhengig av PD-L1-status - i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) kriterier basert på lokal testing på den sist analyserte biopsien. Trippel-negativ er definert som <1 % uttrykk for østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PgR) som bestemt av immunhistokjemi (IHC) og negativ for HER2 (0-1+ ved immunhistokjemi [IHC] eller 2+ og negativ av i situ hybridisering [ISH] test).
5. Ikke-opererbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom dokumentert ved datastyrt tomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som ikke er mottakelig for reseksjon med kurativ hensikt.
6. Ingen tidligere kjemoterapi og/eller målrettet terapi og/eller immunterapi og/eller antiangiogene middel for MBC. Pasienter som har mottatt (neo)adjuvant taxanbasert kjemoterapi og/eller immunterapi og/eller et antiangiogent middel, må ha et sykdomsfritt intervall (DFI) på minst 12 måneder etter fullført hver av disse behandlingene. For (neo)adjuvant ikke-taxanbasert kjemoterapi kreves en DFI på minst 6 måneder.
7. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling til grad ≤ 1 som bestemt av NCI-CTCAE v.5.0 (unntatt alopecia, grad ≤ 2 perifer nevropati eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten hos etterforskeren) diskresjon).
8. Bevis på målbar sykdom eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1. Pasienter med bare beinlesjoner er også kvalifisert.

9. Vilje og evne til å gi den siste tumorbiopsien siden siste progresjon fra enten metastatisk eller primært vev på tidspunktet for inkluderingen for å utføre utforskende studier. Hvis det ikke er mulig, bør pasientens kvalifisering vurderes av sponsorens kvalifiserte utpekte. En ekstra tumorbiopsi fra enten metastatisk eller primær (bare hvis metastatiske biopsier ikke kan oppnås for utilgjengelige lesjoner eller pasientsikkerhetsproblemer) vil bli samlet inn ved sykdomsprogresjon eller studieavslutning når det er mulig.

   Merk: Pasienter som ikke kan skaffe tumorbiopsier (f.eks. utilgjengelig svulst eller sikkerhetsproblem) kan sende inn arkivert patologisk materiale fra enten metastatiske eller primære steder, men den siste tumorbiopsien fra pasienten bør innhentes når tilgjengelig.

10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
11. Forventet levealder på ≥12 uker.

12. Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon innen 14 dager før den første studiebehandlingen på syklus 1 dag 1 (C1D1), definert av følgende parametere:

    1. Hematologisk: Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L; Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 X 109/L (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF] innen 2 uker før syklus 1 dag1); Lymfocyttantall 3 0,5 x 109/L (500μL); Blodplateantall 3 75,0 x 109/L (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 1 dag 1); Hemoglobin > 9,0 g/dL (pasienter kan få transfusert eller motta erytropoetisk behandling for å oppfylle dette kriteriet).

       Merk: Pasienter kan ikke gis blodplater innen 14 dager før C1D1 for å oppfylle dette kriteriet. Bruk av G-CSF innen 14 dager før C1D1 er også forbudt.

    2. Lever: Bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (× ULN) (≤ 3 x ULN ved Gilberts sykdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfelle levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN ved lever- og/eller benmetastaser).
    3. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
    4. Nyre: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min basert på estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault. Ingen proteinuri ved peilepinneurinalyse (sporproteinuri er tillatt). I tilfeller av proteinuri minst 1+ ved urinanalyse, bør proteinuri være mindre enn 500 mg ved 24-timers urinsamling.
    5. Koagulasjon: For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: Partiell tromboplastintid (PTT) (eller aktivert partiell tromboplastintid [aPTT]) og International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime.
13. Negativt humant immunsviktvirus (HIV) test ved screening. Pasienter med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall på 3 200/μL og har en upåviselig virusmengde.

14. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test og negativ total hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) tester ved screening, eller positiv total HBcAb test etterfulgt av en negativ hepatitt B virus (HBV) DNA test ved screening. Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV er ikke tillatt.

    Merk: HBV DNA-test skal kun utføres for pasienter med en positiv total HBcAb-test.

15. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening.

    Merk: HCV RNA-test skal kun utføres for pasienter med en positiv HCV-antistofftest.

16. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før studiebehandlingsstart og samtykke i å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, eller to effektive prevensjonsmetoder, som definert i protokollen under behandlingsperiode i minst 5 måneder etter siste dose atezolizumab, og i minst 6 måneder etter siste dose paklitaksel og bevacizumab (Avastin®).

Ekskluderingskriterier:

1. Kjente aktive ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst. Pasienter med en historie med CNS-metastaser er kvalifisert hvis de oppfyller følgende kriterier:

   • Bevis på målbar sykdom eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST v.1.1.
   • Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning.
   • Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling. Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom. Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt.
2. Historie om leptomeningeal sykdom.

3. Ukontrollert tumorrelatert smerte.

   Merknad 1: Pasienter som trenger smertestillende medikamenter, må ha et stabilt kur ved studiestart.

   Merknad 2: Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling.

4. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagren syndrom, B. eller multippel sklerose for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter, med følgende unntak:

   • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
   • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
   • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicum eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
   • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.
   • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
   • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.

5. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer.

   Merk: Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.

6. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L; kalsium > 12 mg/dL).

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning.

   Merk: Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

8. Aktiv tuberkulose.
9. Betydelig kardiovaskulær sykdom 6 måneder før oppstart av studiebehandling. Disse inkluderer New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt, ustabil arytmi eller ustabil angina, symptomatisk perikarditt, ventrikulære arytmier - bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger-, arytmier eller ledningsavvik med medisinering eller ikke-kontrollert pacemaker. og tidligere perifer vaskulær sykdom inkludert cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep, lungeemboli, tidligere dyp venetrombose og/eller grad ≥ 2 perifer vaskulær sykdom.
10. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO).
11. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk større enn 160 mmHg og diastolisk blodtrykk større enn 100 mmHg).
12. Større kirurgisk prosedyre (definert som krever generell anestesi) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager etter oppstart av studiemedikamentet, eller pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon.
13. Samtidig malignitet(er) eller malignitet(er) innen 5 år etter studieregistrering, bortsett fra karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom eller stadium I livmorkreft. For andre kreftformer som anses å ha lav risiko for tilbakefall, er diskusjon med Medical Monitor nødvendig.
14. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika eller alvorlig infeksjon 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
15. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
16. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
17. Ekstrakraniell strålebehandling eller palliativ strålebehandling med begrenset felt innen syv dager før studieregistrering, eller pasienter som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter til baseline eller grad ≤ 1.
18. Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.

19. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin innen 2 uker før oppstart av studiebehandling (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-a-midler) eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering under studien behandling, med følgende unntak:

    Merknad 1: Pasienter som har mottatt akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at Medical Monitor-godkjenning er innhentet .

    Merknad 2: Pasienter som får mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.

20. Kronisk daglig inntak av blodplatehemmende legemidler (f.eks. aspirindoser på 325 mg/dag eller høyere eller ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner kjent for å hemme blodplatefunksjonen).
21. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller
22. Enhver annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien.
23. Samtidig deltakelse i andre intervensjonelle kliniske studier.