Primeira linha Atezolizumabe, Paclitaxel e Bevacizumabe (Avastin®) em mTNBC (ATRACTIB)

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado (TCLE) assinado antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador.
4. TNBC confirmado histologicamente - independentemente do status PD-L1 - de acordo com os critérios da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) com base em testes locais na biópsia analisada mais recente. Triplo-negativo é definido como <1% de expressão para receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PgR) conforme determinado por imuno-histoquímica (IHC) e negativo para HER2 (0-1+ por imuno-histoquímica [IHC] ou 2+ e negativo por em teste de hibridização situ [ISH]).
5. Doença localmente avançada irressecável ou metastática documentada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) que não é passível de ressecção com intenção curativa.
6. Sem quimioterapia anterior e/ou terapia direcionada e/ou imunoterapia e/ou agente antiangiogênico para MBC. Os pacientes que receberam quimioterapia (neo)adjuvante à base de taxano e/ou imunoterapia e/ou um agente antiangiogênico devem ter um intervalo livre de doença (DFI) de pelo menos 12 meses após a conclusão de cada um desses tratamentos. Para quimioterapia (neo)adjuvante não baseada em taxano, é necessário um DFI de pelo menos 6 meses.
7. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancerígena anterior para grau ≤ 1 conforme determinado pelo NCI-CTCAE v.5.0 (exceto para alopecia, grau ≤ 2 neuropatia periférica ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente no investigador critério).
8. Evidência de doença mensurável ou doença não mensurável conforme RECIST v.1.1. Pacientes com apenas lesões ósseas também são elegíveis.

9. Vontade e capacidade de fornecer a biópsia tumoral mais recente desde a última progressão de tecidos metastáticos ou primários no momento da inclusão para realizar estudos exploratórios. Se não for viável, a elegibilidade do paciente deve ser avaliada por um representante qualificado do Patrocinador. Uma biópsia tumoral adicional de tecidos metastáticos ou primários (somente se biópsias metastáticas não puderem ser obtidas para lesão inacessível ou preocupação com a segurança do sujeito) seria coletada na progressão da doença ou término do estudo sempre que possível.

   Nota: Pacientes para os quais biópsias de tumor não podem ser obtidas (por exemplo, tumor inacessível ou preocupação de segurança) podem enviar material patológico arquivado de locais metastáticos ou primários, mas a biópsia de tumor mais recente do paciente deve ser obtida quando disponível.

10. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Expectativa de vida de ≥12 semanas.

12. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Ciclo 1 Dia 1 (C1D1), definido pelos seguintes parâmetros:

    1. Hematológicas: Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 X 109/L (sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF] dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia1); Contagem de linfócitos 3 0,5 x 109/L (500μL); Contagem de plaquetas 3 75,0 x 109/L (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1); Hemoglobina > 9,0 g/dL (Os pacientes podem ser transfundidos ou receber tratamento eritropoiético para atender a este critério).

       Nota: Os pacientes não podem receber transfusão de plaquetas dentro de 14 dias antes de C1D1 para atender a este critério. O uso de G-CSF nos 14 dias anteriores ao C1D1 também é proibido.

    2. Hepática: Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (× LSN) (≤ 3 x LSN no caso de doença de Gilbert); aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (no caso de metástases hepáticas ≤ 5 × LSN); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN no caso de metástases hepáticas e/ou ósseas).
    3. Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
    4. Renal: Creatinina sérica < 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault. Sem proteinúria por exame de urina com fita reagente (traços de proteinúria são permitidos). Em casos de proteinúria pelo menos 1+ por urinálise, a proteinúria deve ser inferior a 500 mg por coleta de urina de 24 horas.
    5. Coagulação: Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) (ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado [aPTT]) e Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável.
13. Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem. Os pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​na terapia anti-retroviral, tenham uma contagem de CD4 de 3 200/μL e uma carga viral indetectável.

14. Teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo (HBsAg) e teste de anticorpo nuclear total de hepatite B (HBcAb) negativo na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem. O tratamento atual com terapia antiviral para HBV não é permitido.

    Nota: O teste de HBV DNA deve ser realizado apenas para pacientes com teste de HBcAb total positivo.

15. Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpo de HCV positivo seguido de teste de RNA de HCV negativo na triagem.

    Nota: O teste de HCV RNA deve ser realizado apenas para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo.

16. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo e concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo altamente eficaz, ou dois métodos contraceptivos eficazes, conforme definido no protocolo durante o período de tratamento por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe, e por pelo menos 6 meses após a última dose de paclitaxel e bevacizumabe (Avastin®).

Critério de exclusão:

1. Metástases ativas não controladas ou sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central (SNC), indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Pacientes com histórico de metástases no SNC são elegíveis se atenderem aos seguintes critérios:

   • Evidência de doença mensurável ou doença não mensurável conforme RECIST v.1.1.
   • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana.
   • O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo. O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC. A terapia anticonvulsivante em uma dose estável é permitida.
2. Histórico de doença leptomeníngea.

3. Dor não controlada relacionada ao tumor.

   Nota 1: Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.

   Nota 2: As lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação.

4. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, ou esclerose múltipla para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas, com as seguintes exceções:

   • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
   • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
   • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
   • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
   • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.

5. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes.

   Nota: São permitidos pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX®).

6. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L; cálcio > 12 mg/dL).

7. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

   Nota: A história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

8. Tuberculose ativa.
9. Doença cardiovascular significativa 6 meses antes do início do tratamento do estudo. Estes incluem classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio, arritmia instável ou angina instável, pericardite sintomática, arritmias ventriculares - exceto contrações ventriculares prematuras benignas -, arritmias ou anormalidades de condução que requerem um marca-passo ou não controladas com medicação, e doença vascular periférica prévia, incluindo qualquer acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório, qualquer embolia pulmonar, qualquer trombose venosa profunda anterior e/ou qualquer doença vascular periférica de grau ≥ 2.
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
11. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica superior a 160 mmHg e pressão arterial diastólica superior a 100 mmHg).
12. Procedimento cirúrgico importante (definido como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias do início do medicamento do estudo, ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia importante.
13. Malignidade(s) concomitante(s) ou malignidade(s) dentro de 5 anos da inscrição no estudo, exceto para carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino estágio I. Para outros cânceres considerados de baixo risco de recorrência, é necessária a discussão com o Monitor Médico.
14. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV ou infecção grave 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
15. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
16. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
17. Radioterapia extracraniana ou radioterapia paliativa de campo limitado dentro de sete dias antes da inscrição no estudo, ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia até a linha de base ou grau ≤ 1.
18. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

19. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-a) ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o estudo tratamento, com as seguintes exceções:

    Nota 1: Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a aprovação do Monitor Médico ter sido obtida .

    Nota 2: Os pacientes que estão recebendo mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.

20. Ingestão diária crônica de medicamentos antiplaquetários (por exemplo, doses de aspirina de 325 mg/dia ou mais ou medicamentos anti-inflamatórios não esteróides conhecidos por inibir a função plaquetária).
21. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou
22. Qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico.
23. Participação concomitante em outros ensaios clínicos intervencionistas.