Ensimmäisen linjan atetsolitsumabi, paklitakseli ja bevasitsumabi (Avastin®) mTNBC:ssä (ATRACTIB)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen osallistumista tutkimukseen liittyviin toimiin.
2. Mies- tai naispotilaat ≥ 18 vuotta ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan.
4. Histologisesti vahvistettu TNBC - PD-L1 -statuksesta riippumatta - American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) -kriteerien mukaan, jotka perustuvat viimeisimmän analysoidun biopsian paikallisiin testeihin. Kolminkertainen negatiivinen määritellään <1 %:n ekspressioksi estrogeenireseptorille (ER) ja progesteronireseptorille (PgR) immunohistokemialla (IHC) määritettynä ja negatiiviseksi HER2:lle (0-1+ immunohistokemialla [IHC] tai 2+ ja negatiiviseksi in. situ -hybridisaatiotesti [ISH]).
5. Leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, joka on dokumentoitu tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI), jota ei voida poistaa parantavalla tarkoituksella.
6. Ei aikaisempaa kemoterapiaa ja/tai kohdennettua hoitoa ja/tai immunoterapiaa ja/tai antiangiogeenistä ainetta MBC:lle. Potilaiden, jotka ovat saaneet (neo)adjuvanttitaksaanipohjaista kemoterapiaa ja/tai immunoterapiaa ja/tai antiangiogeenista ainetta, on oltava sairaudesta vapaa aika (DFI) vähintään 12 kuukauden kuluttua kunkin näistä hoidoista. (Neo)adjuvanttia ei-taksaanipohjaista kemoterapiaa varten vaaditaan vähintään 6 kuukauden DFI.
7. Kaikkien aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuttien toksisten vaikutusten palautuminen asteeseen ≤ 1 NCI-CTCAE v.5.0:n mukaan (lukuun ottamatta hiustenlähtöä, asteen ≤ 2 perifeeristä neuropatiaa tai muita toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle tutkijan mukaan harkintavalta).
8. Todisteet mitattavissa olevasta tai ei-mitattavasta sairaudesta RECIST v.1.1:n mukaisesti. Myös potilaat, joilla on vain luuvaurioita, ovat kelpoisia.

9. Halukkuus ja kyky tarjota viimeisin kasvainbiopsia edellisen etenemisen jälkeen joko etäpesäkkeistä tai primaarisista kudoksista sisällyttämishetkellä tutkimustutkimusten suorittamiseksi. Jos se ei ole mahdollista, sponsorin pätevän edustajan tulee arvioida potilaan kelpoisuus. Ylimääräinen kasvainbiopsia joko etäpesäkkeistä tai primaarisista (vain jos metastaattisia biopsiaa ei voida saada vaikeapääsyisestä vauriosta tai potilaan turvallisuusongelmasta) kudoksista kerättäisiin taudin etenemisen tai tutkimuksen päätyttyä aina kun se on mahdollista.

   Huomautus: Potilaat, joille ei voida ottaa kasvainbiopsiaa (esim. vaikeapääsyinen kasvain tai turvallisuusongelma), voivat toimittaa arkistoitua patologista materiaalia joko etäpesäkkeistä tai primäärisistä paikoista, mutta potilaalta on otettava uusin kasvainbiopsia, jos se on saatavilla.

10. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.
11. Odotettavissa oleva elinikä ≥12 viikkoa.

12. Riittävä hematologinen ja elinten toiminta 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa syklin 1 päivänä 1 (C1D1), määriteltynä seuraavilla parametreilla:

    1. Hematologiset: valkosolujen (WBC) määrä > 3,0 x 109/l; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,5 x 109/l (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän [G-CSF] tukea 2 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää1); Lymfosyyttien määrä 3 0,5 x 109/l (500 µl); Verihiutaleiden määrä 3 75,0 x 109/l (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1); Hemoglobiini > 9,0 g/dl (Potilaille voidaan antaa verensiirto tai he voivat saada erytropoieettista hoitoa tämän kriteerin täyttämiseksi).

       Huomautus: Potilaille ei voida siirtää verihiutaleita 14 päivän sisällä ennen C1D1:tä tämän kriteerin täyttämiseksi. G-CSF:n käyttö 14 päivän sisällä ennen C1D1:tä on myös kielletty.

    2. Maksa: Bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (× ULN) (≤ 3 x ULN Gilbertin taudin tapauksessa); aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (maksametastaasien tapauksessa ≤ 5 × ULN); alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN maksa- ja/tai luumetastaasien tapauksessa).
    3. Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
    4. Munuaiset: Seerumin kreatiniini < 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min perustuen Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioon. Ei proteinuriaa mittatikulla tehdyllä virtsan analyysillä (pieni proteinuria on sallittu). Jos proteinuria on vähintään 1+ virtsan perusteella, proteinurian tulee olla alle 500 mg 24 tunnin virtsankeruun perusteella.
    5. Koagulaatio: Potilaille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) (tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika [aPTT]) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito.
13. Negatiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa. Potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelpoisia, jos he ovat vakaat antiretroviraalisessa hoidossa, heidän CD4-määränsä on 3 200/μl ja heillä on havaitsematon viruskuorma.

14. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) ja negatiivinen B-hepatiitti B-ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa tai positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa negatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi seulonnassa. Nykyinen HBV-viruksen vastainen hoito ei ole sallittua.

    Huomautus: HBV DNA -testi tehdään vain potilaille, joiden kokonais-HBcAb-testi on positiivinen.

15. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa.

    Huomautus: HCV RNA -testi suoritetaan vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.

16. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 vuorokauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista ja heidän tulee suostua pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tai kahta tehokasta ehkäisymenetelmää pöytäkirjassa määritellyn tutkimuksen aikana. hoitojakso vähintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja vähintään 6 kuukautta viimeisen paklitakseli- ja bevasitsumabiannoksen (Avastin®) jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnetut aktiiviset kontrolloimattomat tai oireenmukaiset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet kliinisten oireiden, aivoturvotuksen ja/tai etenevän kasvun osoittamana. Potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

   • Todisteet mitattavissa olevasta tai ei-mitattavasta sairaudesta RECIST v.1.1:n mukaisesti.
   • Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa.
   • Potilaalle ei ole tehty stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona. Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittu.
2. Leptomeningeaalisen sairauden historia.

3. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu.

   Huomautus 1: Kipulääkitystä tarvitsevien potilaiden on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.

   Huomautus 2: Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen ilmoittautumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista.

4. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, tai multippeliskleroosi saadaksesi kattavamman luettelon autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista seuraavin poikkeuksin:

   • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
   • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
   • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicum tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:
   • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
   • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.
   • Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.

5. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä.

   Huomautus: Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX®), ovat sallittuja.

6. Hallitsematon tai oireinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l; kalsium > 12 mg/dl).

7. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT).

   Huomautus: Säteilykentässä esiintynyt keuhkokuume (fibroosi) on sallittu.

8. Aktiivinen tuberkuloosi.
9. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista. Näitä ovat New York Heart Associationin luokan II tai sitä suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris, oireinen perikardiitti, kammiorytmihäiriöt - paitsi hyvänlaatuiset ennenaikaiset kammioiden supistukset -, rytmihäiriöt tai johtumishäiriöt, jotka edellyttävät lääkitystä, sydämentahdistinta tai ilman hallintaa. ja aiempi perifeerinen verisuonisairaus, mukaan lukien mikä tahansa aivoverenkiertohäiriö, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, mikä tahansa keuhkoembolia, mikä tahansa aikaisempi syvä laskimotukos ja/tai mikä tahansa asteen ≥ 2 ääreisverisuonisairaus.
10. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).
11. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine yli 160 mmHg ja diastolinen verenpaine yli 100 mmHg).
12. Suuri kirurginen toimenpide (määritelty yleisanestesiaa vaativaksi) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista.
13. Samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta paitsi in situ kohdunkaulan karsinooma, ei-melanooma-ihosyöpä tai vaiheen I kohdun syöpä. Muiden syöpien osalta, joilla katsotaan olevan alhainen uusiutumisriski, on keskusteltava Medical Monitorin kanssa.
14. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai IV antibiooteilla tai vakavalla infektiolla 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
15. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
16. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakoiminen atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
17. Ekstrakraniaalinen sädehoito tai rajoitetun alueen palliatiivinen sädehoito seitsemän päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet sädehoitoon liittyvistä toksisuudesta lähtötasoon tai luokkaan ≤ 1.
18. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

19. Hoito systeemisellä immunosuppressiivisella lääkityksellä 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-a-aineet) tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimuksen aikana hoitoon seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

    Huomautus 1: Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen, kun Medical Monitorin hyväksyntä on saatu. .

    Huomautus 2: Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka saavat mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), inhaloitavia kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.

20. verihiutaleiden toimintaa estävien lääkkeiden jatkuva päivittäinen saanti (esim. aspiriiniannokset 325 mg/vrk tai suuremmat tai ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, joiden tiedetään estävän verihiutaleiden toimintaa).
21. Aiemmin vakavia allergisia anafylaktisia reaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai
22. Mikä tahansa muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen.
23. Samanaikainen osallistuminen muihin interventiokliinisiin tutkimuksiin.