Атезолизумаб, паклитаксел и бевацизумаб (Авастин®) первой линии при мТНРМЖ (ATRACTIB)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) до участия в любых мероприятиях, связанных с исследованием.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
3. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
4. Гистологически подтвержденный TNBC - независимо от статуса PD-L1 - в соответствии с критериями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) на основе местного тестирования самой последней проанализированной биопсии. Тройной негатив определяется как <1% экспрессии рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PgR) по данным иммуногистохимии (ИГХ) и отрицательным для HER2 (0-1+ по данным иммуногистохимии [ИГХ] или 2+ и отрицательным по данным тест гибридизации на месте [ISH]).
5. Нерезектабельное местно-распространенное или метастатическое заболевание, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ), которое не поддается резекции с лечебной целью.
6. Отсутствие предшествующей химиотерапии, и/или таргетной терапии, и/или иммунотерапии, и/или антиангиогенного средства для MBC. Пациенты, которые получали (нео)адъювантную химиотерапию на основе таксана и/или иммунотерапию и/или антиангиогенный агент, должны иметь безрецидивный интервал (DFI) не менее 12 месяцев после завершения каждого из этих видов лечения. Для (нео)адъювантной химиотерапии, не основанной на таксанах, требуется DFI не менее 6 месяцев.
7. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии до степени ≤ 1, как определено NCI-CTCAE v.5.0 (за исключением алопеции, периферической невропатии степени ≤ 2 или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по мнению исследователя). осмотрительность).
8. Доказательства поддающегося измерению заболевания или заболевания, не поддающегося измерению, в соответствии с RECIST v.1.1. Пациенты только с поражением костей также имеют право на участие.

9. Готовность и способность предоставить самую последнюю биопсию опухоли с момента последнего прогрессирования из метастатических или первичных тканей на момент включения для проведения поисковых исследований. Если это невозможно, правомочность пациента должна быть оценена уполномоченным лицом Спонсора. Дополнительная биопсия опухоли из метастатической или первичной (только если метастатическая биопсия не может быть получена из-за недоступного поражения или из соображений безопасности субъекта) тканей будет собираться при прогрессировании заболевания или прекращении исследования, когда это возможно.

   Примечание. Пациенты, у которых невозможно получить биопсию опухоли (например, недоступная опухоль или опасения по поводу безопасности), могут представить архивный патологический материал либо из метастатических, либо из первичных очагов, но при наличии следует получить самую последнюю биопсию опухоли у пациента.

10. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
11. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

12. Адекватная гематологическая и органная функция в течение 14 дней до первого исследуемого лечения в цикле 1, день 1 (C1D1), определяемая по следующим параметрам:

    1. Гематологические: количество лейкоцитов (WBC) > 3,0 x 109/л; Абсолютное число нейтрофилов (АНК) > 1,5 X 109/л (без поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором [Г-КСФ] в течение 2 недель до цикла 1, день 1); Количество лимфоцитов 3 0,5 x 109/л (500 мкл); Количество тромбоцитов 3 75,0 x 109/л (без переливания в течение 2 недель до цикла 1, день 1); Гемоглобин > 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты или получать эритропоэтическую терапию, чтобы соответствовать этому критерию).

       Примечание. Пациентам нельзя переливать тромбоциты в течение 14 дней до C1D1, чтобы соответствовать этому критерию. Использование Г-КСФ в течение 14 дней до C1D1 также запрещено.

    2. Печень: билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (× ВГН) (≤ 3 х ВГН в случае болезни Жильбера); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (в случае метастазов в печень ≤ 5 × ВГН); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН в случае метастазов в печень и/или кости).
    3. Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
    4. Почки: креатинин сыворотки <1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта. Отсутствие протеинурии в анализе мочи с полосками (допускается следовая протеинурия). В случаях протеинурии не менее 1+ по анализу мочи протеинурия должна быть менее 500 мг по данным 24-часового сбора мочи.
    5. Коагуляция: для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов: частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (или активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии.
13. Отрицательный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге. Пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в исследовании при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 3 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку.

14. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и отрицательный результат теста на общее ядро ​​антител к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный результат теста на общий HBcAb с последующим отрицательным тестом ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге. Текущее лечение ВГВ противовирусной терапией не допускается.

    Примечание. Анализ ДНК HBV следует проводить только пациентам с положительным общим тестом на HBcAb.

15. Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге.

    Примечание. Тест на РНК ВГС следует проводить только пациентам с положительным тестом на антитела к ВГС.

16. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения и согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать один высокоэффективный метод контрацепции или два эффективных метода контрацепции, как определено в протоколе, во время исследования. период лечения не менее 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и не менее 6 месяцев после последней дозы паклитаксела и бевацизумаба (Авастин®).

Критерий исключения:

1. Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), о чем свидетельствуют клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост. Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

   • Доказательства поддающегося измерению заболевания или заболевания, не поддающегося измерению, в соответствии с RECIST v.1.1.
   • Внутричерепных кровоизлияний в анамнезе нет.
   • Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевой терапии всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе.
2. Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.

3. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью.

   Примечание 1. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.

   Примечание 2. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие ущемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации.

4. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, или рассеянный склероз для более полного списка аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов, со следующими исключениями:

   • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
   • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
   • Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела.
   • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
   • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

5. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур.

   Примечание. Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).

6. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л; кальций > 12 мг/дл).

7. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.

   Примечание: Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).

8. Активный туберкулез.
9. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание за 6 месяцев до начала исследуемого лечения. К ним относятся сердечные заболевания класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия, симптоматический перикардит, желудочковые аритмии (за исключением доброкачественной экстрасистолы желудочков), аритмии или нарушения проводимости, требующие кардиостимулятора или не контролируемые лекарствами, и предшествующее заболевание периферических сосудов, включая любое нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку, любую легочную эмболию, любой предшествующий тромбоз глубоких вен и/или любое заболевание периферических сосудов ≥ 2 степени.
10. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
11. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление более 160 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление более 100 мм рт. ст.).
12. Обширная хирургическая процедура (определяемая как требующая общей анестезии) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней после начала приема исследуемого препарата, или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции.
13. Сопутствующие злокачественные новообразования или злокачественные новообразования в течение 5 лет после включения в исследование, за исключением карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи или рака матки I стадии. Для других видов рака, которые, как считается, имеют низкий риск рецидива, требуется обсуждение с медицинским монитором.
14. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками или тяжелой инфекцией за 2 недели до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
15. Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
16. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
17. Экстракраниальная лучевая терапия или паллиативная лучевая терапия с ограниченным полем в течение семи дней до включения в исследование, или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией, до исходного уровня или степени ≤ 1.
18. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

19. Лечение системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-а агенты) или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследования лечения, за следующими исключениями:

    Примечание 1. Пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократно импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения одобрения Medical Monitor. .

    Примечание 2. Пациенты, получающие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), ингаляционные кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, имеют право на участие в исследовании.

20. Длительный ежедневный прием антитромбоцитарных препаратов (например, аспирина в дозах 325 мг/сут или выше или нестероидных противовоспалительных препаратов, которые, как известно, ингибируют функцию тромбоцитов).
21. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или
22. Любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании.
23. Параллельное участие в других интервенционных клинических испытаниях.