Atezolizumab, Paklitaksel i Bewacizumab (Avastin®) pierwszego rzutu w mTNBC (ATRACTIB)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach związanych z badaniem.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
4. Histologicznie potwierdzona TNBC – niezależnie od statusu PD-L1 – zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) w oparciu o miejscowe testy przeprowadzone na ostatnio analizowanej biopsji. Potrójnie ujemna jest zdefiniowana jako <1% ekspresji receptora estrogenowego (ER) i progesteronowego (PgR) jak określono metodą immunohistochemiczną (IHC) i ujemna dla HER2 (0-1+ metodą immunohistochemiczną [IHC] lub 2+ i ujemna w test hybrydyzacji situ [ISH]).
5. Nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba udokumentowana tomografią komputerową (CT) lub obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI), która nie nadaje się do resekcji z zamiarem wyleczenia.
6. Brak wcześniejszej chemioterapii i/lub terapii celowanej i/lub immunoterapii i/lub środka antyangiogennego dla MBC. Pacjenci, którzy otrzymali (neo)adiuwantową chemioterapię opartą na taksanie i/lub immunoterapię i/lub środek antyangiogenny, muszą mieć okres wolny od choroby (DFI) wynoszący co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu każdego z tych zabiegów. W przypadku chemioterapii (neo)adiuwantowej niezawierającej taksanów wymagany jest DFI trwający co najmniej 6 miesięcy.
7. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, jak określono w NCI-CTCAE v.5.0 (z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2 lub innych toksyczności nieuważanych przez badacza za zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta dyskrecja).
8. Dowody na mierzalną lub niemierzalną chorobę zgodnie z RECIST v.1.1. Kwalifikują się również pacjenci ze zmianami jedynie w kościach.

9. Chęć i zdolność do wykonania ostatniej biopsji guza od czasu ostatniej progresji z tkanek przerzutowych lub pierwotnych w momencie włączenia do badań rozpoznawczych. Jeśli nie jest to wykonalne, kwalifikacja pacjenta powinna zostać oceniona przez wykwalifikowaną osobę wyznaczoną przez Sponsora. Dodatkowa biopsja guza z tkanek przerzutowych lub pierwotnych (tylko jeśli nie można uzyskać biopsji przerzutowych w przypadku niedostępnej zmiany chorobowej lub ze względów bezpieczeństwa pacjenta) zostanie pobrana w miarę postępu choroby lub zakończenia badania, kiedy tylko będzie to wykonalne.

   Uwaga: Pacjenci, u których nie można pobrać biopsji guza (np. niedostępny guz lub obawy związane z bezpieczeństwem), mogą przedłożyć zarchiwizowany materiał patologiczny z miejsc przerzutowych lub pierwotnych, ale należy pobrać najnowszą biopsję guza od pacjenta, jeśli jest dostępna.

10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
11. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.

12. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym lekiem w dniu 1 cyklu 1 (C1D1), określona przez następujące parametry:

    1. Hematologiczne: liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/L; Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) > 1,5 X 109/l (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1); Liczba limfocytów 3 0,5 x 109/l (500 μl); Liczba płytek krwi 3 75,0 x 109/l (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1); Hemoglobina > 9,0 g/dl (w celu spełnienia tego kryterium pacjentom można przetaczać krew lub leczyć erytropoezę).

       Uwaga: Aby spełnić to kryterium, pacjentom nie można przetaczać płytek krwi w ciągu 14 dni przed C1D1. Stosowanie G-CSF w ciągu 14 dni przed C1D1 jest również zabronione.

    2. Wątroba: Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (× GGN) (≤ 3 x GGN w przypadku choroby Gilberta); transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤ 5 × GGN); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby i (lub) kości).
    3. Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
    4. Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta. Brak białkomoczu w badaniu paskowym moczu (dozwolona jest śladowa białkomocz). W przypadku białkomoczu co najmniej 1+ w badaniu moczu, białkomocz powinien być mniejszy niż 500 mg na 24-godzinną zbiórkę moczu.
    5. Koagulacja: W przypadku pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) (lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.
13. Negatywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) podczas badania przesiewowego. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 3 200/μl i niewykrywalną miano wirusa.

14. Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i ujemny wynik testu na całkowite przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu całkowitego na obecność HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Obecne leczenie przeciwwirusowe przeciw HBV jest niedozwolone.

    Uwaga: Test HBV DNA należy wykonać tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb.

15. Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego.

    Uwaga: Test HCV RNA należy wykonać tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.

16. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub dwóch skutecznych metod antykoncepcji, jak określono w protokole podczas badania. okres leczenia przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce paklitakselu i bewacyzumabu (Avastin®).

Kryteria wyłączenia:

1. Znane aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie kwalifikują się, jeśli spełniają następujące kryteria:

   • Dowody na mierzalną lub niemierzalną chorobę zgodnie z RECIST v.1.1.
   • Pacjent nie ma historii krwotoku śródczaszkowego.
   • Pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjent nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN. Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce.
2. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.

3. Niekontrolowany ból związany z guzem.

   Uwaga 1: Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą przyjmować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.

   Uwaga 2: Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk na nerwy) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania.

4. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, lub stwardnienie rozsiane, aby uzyskać bardziej wyczerpującą listę chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności, z następującymi wyjątkami:

   • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
   • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
   • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki:
   • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała.
   • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.
   • Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

5. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu.

   Uwaga: Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni.

6. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (zjonizowany wapń > 1,5 mmol/l; wapń > 12 mg/dl).

7. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.

   Uwaga: Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

8. Aktywna gruźlica.
9. Poważna choroba układu krążenia 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Należą do nich choroby serca klasy II lub wyższej wg New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego, niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna, objawowe zapalenie osierdzia, arytmie komorowe – z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych – arytmie lub zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami, oraz wcześniejszą chorobę naczyń obwodowych, w tym jakikolwiek incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający atak niedokrwienny, jakąkolwiek zatorowość płucną, jakąkolwiek wcześniejszą zakrzepicę żył głębokich i/lub jakąkolwiek chorobę naczyń obwodowych stopnia ≥ 2.
10. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanowania z wielokrotną bramką (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
11. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi powyżej 160 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 100 mmHg).
12. Poważny zabieg chirurgiczny (zdefiniowany jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji.
13. Jednoczesna choroba nowotworowa lub nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub raka macicy w stadium I. W przypadku innych nowotworów uznanych za obarczone niskim ryzykiem nawrotu wymagana jest dyskusja z monitorem medycznym.
14. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi lub ciężka infekcja 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
15. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
16. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
17. Radioterapia pozaczaszkowa lub radioterapia paliatywna o ograniczonym polu w ciągu siedmiu dni przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie powróciła do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1.
18. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

19. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-a) lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badania leczenia, z następującymi wyjątkami:

    Uwaga 1: Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową dawkę pulsacyjną leków immunosupresyjnych (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu zgody Medical Monitor .

    Uwaga 2: Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy wziewne z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.

20. Przewlekłe codzienne przyjmowanie leków przeciwpłytkowych (np. aspiryny w dawce 325 mg/dobę lub większej lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi).
21. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub
22. Każdy inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym.
23. Jednoczesny udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych.