Atezolizumab, paklitaxel a bevacizumab (Avastin®) první linie v mTNBC (ATRACTIB)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) před účastí na jakýchkoli aktivitách souvisejících se studií.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.
4. Histologicky potvrzená TNBC – bez ohledu na stav PD-L1 – podle kritérií Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) na základě lokálního testování na nejnovější analyzované biopsii. Triple-negativní je definována jako <1% exprese pro estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PgR), jak bylo stanoveno imunohistochemicky (IHC) a negativní pro HER2 (0-1+ imunohistochemicky [IHC] nebo 2+ a negativní in situ hybridizační test [ISH]).
5. Neresekabilní lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění dokumentované počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), které není vhodné k resekci s léčebným záměrem.
6. Žádná předchozí chemoterapie a/nebo cílená terapie a/nebo imunoterapie a/nebo antiangiogenní látka pro MBC. U pacientů, kteří podstoupili (neo)adjuvantní chemoterapii na bázi taxanu a/nebo imunoterapii a/nebo antiangiogenní látku, se požaduje, aby měl interval bez onemocnění (DFI) alespoň 12 měsíců po dokončení každé z těchto léčeb. U (neo)adjuvantní chemoterapie bez taxanu je vyžadována DFI alespoň 6 měsíců.
7. Vymizení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby na stupeň ≤ 1, jak je stanoveno NCI-CTCAE v.5.0 (kromě alopecie, periferní neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiných toxicit, které nejsou u zkoušejícího považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta uvážení).
8. Důkaz o měřitelné nebo neměřitelné nemoci podle RECIST v.1.1. Vhodné jsou také pacienti s pouze kostními lézemi.

9. Ochota a schopnost poskytnout nejnovější biopsii nádoru od poslední progrese z metastatických nebo primárních tkání v době zařazení k provedení exploračních studií. Pokud to není možné, měla by být způsobilost pacienta vyhodnocena kvalifikovaným zástupcem sponzora. Dodatečná biopsie nádoru z metastatických nebo primárních tkání (pouze v případě, že nelze získat metastatické biopsie pro nepřístupnou lézi nebo bezpečnost subjektu) tkání by byla odebrána při progresi onemocnění nebo ukončení studie, kdykoli je to možné.

   Poznámka: Pacienti, u kterých nelze získat biopsie nádoru (např. nepřístupný nádor nebo bezpečnostní obavy), mohou odeslat archivovaný patologický materiál buď z metastatických nebo primárních lokalit, ale pokud je k dispozici, měli byste získat nejnovější biopsii nádoru od pacienta.

10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
11. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.

12. Adekvátní hematologická a orgánová funkce během 14 dnů před první studijní léčbou v cyklu 1 den 1 (C1D1), definovaná následujícími parametry:

    1. Hematologické: počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l; Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF] během 2 týdnů před cyklem 1 den 1); počet lymfocytů 3 0,5 x 109/l (500 μl); Počet krevních destiček 3 75,0 x 109/l (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1); Hemoglobin > 9,0 g/dl (Pacientům může být podána transfuze nebo erytropoetická léčba, aby splnili toto kritérium).

       Poznámka: Aby bylo splněno toto kritérium, pacientům nelze podat transfuzi krevních destiček během 14 dnů před C1D1. Použití G-CSF během 14 dnů před C1D1 je také zakázáno.

    2. Jaterní: Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (× ULN) (≤ 3 x ULN v případě Gilbertovy choroby); aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5 × ULN); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN v případě jaterních a/nebo kostních metastáz).
    3. Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
    4. Renální: Sérový kreatinin < 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta. Žádná proteinurie při analýze moči pomocí proužku (stopová proteinurie je povolena). V případech proteinurie alespoň 1+ při analýze moči by proteinurie měla být menší než 500 mg při sběru moči za 24 hodin.
    5. Koagulace: U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: Parciální tromboplastinový čas (PTT) (nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim.
13. Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu. Pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 3 200/μl a mají nedetekovatelnou virovou nálož.

14. Negativní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a negativní testy na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním testem DNA viru hepatitidy B (HBV) při screeningu. Současná léčba virovou terapií HBV není povolena.

    Poznámka: Test HBV DNA se provádí pouze u pacientů s pozitivním celkovým HBcAb testem.

15. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu.

    Poznámka: Test HCV RNA se provádí pouze u pacientů s pozitivním testem na protilátky HCV.

16. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby a musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat jednu vysoce účinnou antikoncepční metodu nebo dvě účinné antikoncepční metody, jak je definováno v protokolu během studie. období léčby po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce paklitaxelu a bevacizumabu (Avastin®).

Kritéria vyloučení:

1. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) indikované klinickými symptomy, mozkovým edémem a/nebo progresivním růstem. Pacienti s metastázami do CNS v anamnéze jsou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

   • Důkaz o měřitelné nebo neměřitelné nemoci podle RECIST v.1.1.
   • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení.
   • Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby. Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.
2. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.

3. Nekontrolovaná bolest související s nádorem.

   Poznámka 1: Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.

   Poznámka 2: Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření.

4. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu, nebo roztroušená skleróza pro obsáhlejší seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků, s následujícími výjimkami:

   • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
   • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
   • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicum nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
   • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
   • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
   • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.

5. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy.

   Poznámka: Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.

6. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l; vápník > 12 mg/dl).

7. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku.

   Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

8. Aktivní tuberkulóza.
9. Významné kardiovaskulární onemocnění 6 měsíců před zahájením studijní léčby. Patří mezi ně srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris, symptomatická perikarditida, ventrikulární arytmie – s výjimkou benigních předčasných komorových kontrakcí –, arytmií nebo poruch vedení, které vyžadují kardiostimulátor nebo nejsou kontrolovány léky, a předchozí onemocnění periferních cév včetně jakékoli cerebrovaskulární příhody včetně přechodné ischemické ataky, jakékoli plicní embolie, jakékoli předchozí hluboké žilní trombózy a/nebo jakéhokoli periferního cévního onemocnění stupně ≥ 2.
10. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
11. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg a diastolický krevní tlak vyšší než 100 mmHg).
12. Závažný chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo významné traumatické poranění do 28 dnů od zahájení podávání studovaného léku nebo pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace.
13. Souběžná malignita nebo malignita během 5 let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu dělohy ve stádiu I. U jiných druhů rakoviny, u kterých se předpokládá nízké riziko recidivy, je nutná konzultace s lékařským monitorem.
14. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky nebo závažná infekce 2 týdny před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
15. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
16. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
17. Extrakraniální radioterapie nebo paliativní radioterapie s omezeným polem během sedmi dnů před zařazením do studie nebo pacienti, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1.
18. Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

19. Léčba systémovou imunosupresivní medikací během 2 týdnů před zahájením studijní léčby (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-a látek) nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studie ošetření, s následujícími výjimkami:

    Poznámka 1: Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po získání souhlasu Medical Monitor .

    Poznámka 2: Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají mineralokortikoidy (např. fludrokortison), inhalační kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.

20. Chronický denní příjem protidestičkových léků (např. dávky aspirinu 325 mg/den nebo vyšší nebo nesteroidní protizánětlivé léky, o kterých je známo, že inhibují funkci krevních destiček).
21. Těžké alergické anafylaktické reakce v anamnéze na chimérické nebo humanizované protilátky popř
22. Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii.
23. Souběžná účast v jiných intervenčních klinických studiích.