En eksplorativ undersøgelse af Atezolizumab og Bevacizumab i hepatocellulært karcinom og ikke-småcellet lungekræft med levermetastaser (INTEGRERE)

Inklusionskriterier:

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
• Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Har histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af inoperabelt hepatocellulært karcinom (HCC) eller ikke-pladecellet ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med levermetastaser med mindst én målbar læsion.
• NSCLC-patienter, der tidligere er blevet behandlet med kemoterapi eller behandlingsnaive patienter med en programmeret dødsligand-1 (PD-L1) tumorandelsscore ≥50 % eller tumorcellescore 3/immuncellescore 3 er inkluderet.
• NSCLC-patienter skal være epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) og anaplastisk lymfomkinase (ALK) vildtype.
• HCC-patienter kan være behandlingsnaive eller behandlet med tidligere tyrosinkinasehæmmer(e).
• Har en aktuel leverfunktion, der opfylder Child Pugh klasse A (5-6 point) hos patienter med HCC, uden encefalopati eller ascites.
• Vær villig til at give tumorvæv fra en kernebiopsi af en tumorlæsion (arkivering ikke acceptabel). Individet skal have et sygdomssted, der er modtageligt for biopsi, og være en kandidat til tumorbiopsi. Derudover skal forsøgspersonen være villig til at give blod til korrelative undersøgelser, og ikke have kontraindikationer herfor.
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
• Er kommet sig (til ≤ grad 1) fra tidligere toksiciteter relateret til tidligere behandlinger på tidspunktet for studietilmeldingen, med undtagelse af alopeci eller huddepigmentering.
• Bliv testet for hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg) status. Patienter kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de har tilstrækkeligt kontrolleret hepatitis B
• Patienter skal testes for hepatitis C-virus (HCV) status. Forsøgspersoner med kronisk infektion med HCV, som ikke er behandlet, er tilladt i undersøgelse. Derudover er forsøgspersoner med vellykket HCV-behandling tilladt, så længe der er gået 4 uger mellem afslutning af HCV-behandling og start af studiebehandling.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion.
• Indvilliger i at bruge højeffektive svangerskabsforebyggende metoder, ikke donere æg eller sæd, under undersøgelsesdeltagelse og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Forventet levetid forventes at være 3 måneder eller mere.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget stereotaktisk strålebehandling inden for 4 uger efter forsøgets påbegyndelse. Til kemoterapi, tyrosinkinasehæmmere og palliativ strålebehandling kræves en 2 ugers udvaskning.
• Deltager i øjeblikket og modtager eksperimentel behandling som en del af et klinisk forsøg, eller har deltaget i en undersøgelse af en immuncheckpoint-hæmmer og modtaget undersøgelsesterapi, eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk [BP] > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg), baseret på et gennemsnit på ≥ 3 BP-aflæsninger på ≥ 2 sessioner. Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Anamnese med hypertensive kriser eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), ustabil arytmi eller ustabil angina
• Betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
• Anamnese med grad ≥ 4 venøs tromboemboli.
• Anamnese med grad ≥ 2 hæmoptyse (defineret som ≥ 2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned før screening for HCC og inden for 3 måneder for NSCLC.
• Anamnese eller tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. I fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og sårene er fuldt helede, eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• Alvorligt, ikke-helende eller frigørende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
• Bevis på tumor, der invaderer eller støder til større blodkar.
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforation, intraabdominal absces eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før randomisering.
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Aktuel eller nylig (< 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel (> 75 mg/dag) og cilostazol.
• Aktuel eller nylig (< 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål
• Har symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS). Asymptomatiske patienter behandlet for CNS-metastaser kan være kvalificerede, hvis de opfylder de krævede kriterier.
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Har tidligere haft en allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation, en diagnose af immundefekt eller får systemisk kortikosteroidbehandling eller anden form for immunsuppressiv terapi (f. cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-α-midler) inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling.
• Har histologisk eller cytologisk diagnose af fibrolamellær HCC, blandet kolangiocarcinom eller sarcomatoid HCC.
• Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høj risiko for blødning
• Har haft en tidligere blødningshændelse på grund af esophageal og/eller gastriske varicer inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som enten Atezolizumab eller Bevacizumab.
• Har haft hepatisk encefalopati inden for de seneste 6 måneder eller har klinisk tilsyneladende ascites på tidspunktet for studieoptagelsen
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning.
• Har aktiv Bacillus Tuberkulose (TB)
• Har tidligere haft behandlingsrelateret toksicitet og ikke restitueret (dvs. ≤ Grad 1 eller ved baseline)
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID)
• Har en kendt anamnese med tidligere klinisk relevant invasiv malignitet, undtagen hvis forsøgspersonen har gennemgået kurativ behandling uden tegn på sygdomsfornyelse i 2 år før studiestart. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, lavrisiko prostatacancer eller in-situ livmoderhalskræft.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi med en dosis på ≤ 10 mg/dag af prednisolon eller tilsvarende) betragtes ikke som en form for systemisk terapi.
• Har en kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk oral eller intravenøs (IV) antibiotikabehandling inden for 2 uger før påbegyndelse af behandlingen.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonernes deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage i den behandlende efterforskers udtalelse.
• Har kendt psykiatrisk, stofmisbrugslidelse eller en hvilken som helst anden tilstand, der efter efterforskerens mening ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Har modtaget tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-cytotoksisk T-lymfocytassocieret protein 4 (CTLA4), anti-programmeret død-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-programmeret dødsligand- 2 (PD-L2)-middel eller bevacizumab.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.