Een verkennend onderzoek naar atezolizumab en bevacizumab bij hepatocellulair carcinoom en niet-kleincellige longkanker met levermetastasen (INTEGRATE)

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van inoperabel hepatocellulair carcinoom (HCC) of niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met levermetastasen met ten minste één meetbare laesie.
• NSCLC-patiënten die eerder werden behandeld met chemotherapie of niet eerder behandelde patiënten met een geprogrammeerde dood ligand-1 (PD-L1) tumorproportiescore ≥50% of tumorcelscore 3/immuuncelscore 3 zijn opgenomen.
• NSCLC-patiënten moeten epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en anaplastisch lymfoomkinase (ALK) wildtype zijn.
• HCC-patiënten kunnen behandelingsnaïef zijn of behandeld zijn met eerdere tyrosinekinaseremmer(s).
• Een actuele leverfunctie hebben die voldoet aan Child-Pugh-klasse A (5-6 punten) bij patiënten met HCC, zonder encefalopathie of ascites.
• Bereid zijn om tumorweefsel te verstrekken van een kernbiopsie van een tumorlaesie (archivering niet acceptabel). De patiënt moet een plaats van ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie, en een kandidaat zijn voor tumorbiopsie. Bovendien moet de proefpersoon bereid zijn bloed te geven voor correlatieve onderzoeken en hiervoor geen contra-indicaties hebben.
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Hersteld zijn (tot ≤ graad 1) van eerdere toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen op het moment van inschrijving voor het onderzoek, met uitzondering van alopecia of huiddepigmentatie.
• Worden getest op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBsAg) -status. Patiënten kunnen in het onderzoek worden opgenomen als zij hepatitis B voldoende onder controle hebben
• Patiënten moeten worden getest op de status van het hepatitis C-virus (HCV). Proefpersonen met een chronische infectie door HCV die onbehandeld zijn, worden toegelaten tot de studie. Daarnaast mogen proefpersonen met een succesvolle HCV-behandeling zolang er 4 weken zijn verstreken tussen het voltooien van de HCV-therapie en het begin van de studiebehandeling.
• Demonstreer een adequate orgaanfunctie.
• Stemt ermee in om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, geen eicellen of sperma te doneren, tijdens deelname aan de studie en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie.
• De levensverwachting is naar verwachting 3 maanden of langer.

Uitsluitingscriteria:

• Binnen 4 weken na aanvang van de proef stereotactische radiotherapie heeft gekregen. Voor chemotherapie, tyrosinekinaseremmers en palliatieve radiotherapie is een wash-outperiode van 2 weken vereist.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt een experimentele behandeling als onderdeel van een klinisch onderzoek, of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een immuuncontrolepuntremmer en heeft een onderzoekstherapie gekregen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [BP] > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van ≥ 3 bloeddrukmetingen op ≥ 2 sessies. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Geschiedenis van hypertensieve crises of hypertensieve encefalopathie
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling), onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Ernstige vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Geschiedenis van graad ≥ 4 veneuze trombo-embolie.
• Voorgeschiedenis van hemoptoë graad ≥ 2 (gedefinieerd als ≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan screening op HCC en binnen 3 maanden op NSCLC.
• Voorgeschiedenis of bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding (bijv. Bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte wordt binnengebracht) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling en wonden zijn volledig genezen, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie.
• Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
• Bewijs van tumor die grote bloedvaten binnendringt of aanligt.
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie, intra-abdominaal abces of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Huidig ​​of recent (< 10 dagen voor aanvang van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel (> 75 mg/dag) en cilostazol.
• Huidig ​​of recent (< 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden
• Heeft symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Asymptomatische patiënten die worden behandeld voor CZS-metastasen kunnen in aanmerking komen als ze aan de vereiste criteria voldoen.
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
• Heeft eerder een allogene stamcel- of solide-orgaantransplantatie gehad, een diagnose van immunodeficiëntie, of krijgt systemische corticosteroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie (bijv. cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [TNF]-α-middelen) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling, of anticipatie op de behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studiebehandeling.
• Heeft een histologische of cytologische diagnose van fibrolamellair HCC, gemengd cholangiocarcinoom of sarcomatoïde HCC.
• Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagspataderen met bloedingen of een hoog risico op bloedingen
• Heeft eerder een bloeding gehad als gevolg van slokdarm- en/of maagvarices binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Geschiedenis van allergische reacties of overgevoeligheid toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Atezolizumab of Bevacizumab.
• Heeft in de afgelopen 6 maanden hepatische encefalopathie gehad of heeft klinisch duidelijke ascites op het moment van inschrijving voor het onderzoek
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij het screenen van een computertomografie (CT)-scan van de borstkas.
• Heeft actieve Bacillus Tuberculosis (tbc)
• Heeft eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteit gehad en is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline)
• Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID)
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van eerdere klinisch relevante invasieve maligniteiten, behalve als de proefpersoon gedurende 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van terugkeer van de ziekte. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, laag-risico prostaatkanker of in-situ baarmoederhalskanker.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie bij een dosis van ≤ 10 mg/dag prednisolon of equivalent) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische therapie.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische orale of intraveneuze (IV) antibioticatherapie vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of deelname aan het onderzoek niet in het belang van de proefpersoon is het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft een psychiatrische stoornis, een verslavingsstoornis of een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Heeft eerder een behandeling gekregen met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën waaronder anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA4), anti-programmed death-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-programmed death ligand- 2 (PD-L2)-middel of bevacizumab.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Heeft een levend vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie of de verwachte behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.