Предварительное исследование атезолизумаба и бевацизумаба при гепатоцеллюлярной карциноме и немелкоклеточном раке легкого с метастазами в печень (INTEGRATE)

Критерии включения:

• Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие.
• Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) или неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с метастазами в печень по крайней мере с одним измеримым поражением.
• Включены пациенты с НМРЛ, которые ранее лечились химиотерапией, или пациенты, ранее не получавшие лечения, с показателем пропорции опухоли лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-L1) ≥50% или показателем опухолевых клеток 3/оценкой 3 иммунных клеток.
• Пациенты с НМРЛ должны иметь рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и киназу анапластической лимфомы (ALK) дикого типа.
• Пациенты с ГЦК могут быть ранее не получавшими лечения или ранее получавшими ингибитор(ы) тирозинкиназы.
• Иметь текущую функцию печени, соответствующую классу А по Чайлд-Пью (5-6 баллов) у пациентов с ГЦК, без энцефалопатии или асцита.
• Будьте готовы предоставить опухолевую ткань из основной биопсии опухолевого поражения (архивное хранение неприемлемо). Субъект должен иметь участок заболевания, поддающийся биопсии, и быть кандидатом на биопсию опухоли. Кроме того, обследуемый должен быть готов сдать кровь для коррелятивных исследований и не иметь к этому противопоказаний.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Вылечились (до ≤ степени 1) от предшествующей токсичности, связанной с предыдущим лечением на момент включения в исследование, за исключением алопеции или депигментации кожи.
• Пройти тестирование на наличие поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). Пациенты могут быть включены в исследование, если у них адекватно контролируется гепатит В.
• Пациенты должны быть проверены на наличие вируса гепатита С (ВГС). Субъекты с хронической инфекцией ВГС, не получающие лечения, допускаются к исследованию. Кроме того, допускаются субъекты с успешным лечением ВГС, если между завершением терапии ВГС и началом исследуемого лечения прошло 4 недели.
• Демонстрация адекватной функции органов.
• Соглашается использовать высокоэффективные методы контрацепции, не сдавать яйцеклетку или сперму во время участия в исследовании и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.
• Ожидаемая продолжительность жизни составляет 3 месяца и более.

Критерий исключения:

• Получил стереотаксическую лучевую терапию в течение 4 недель после начала исследования. Для химиотерапии, ингибиторов тирозинкиназы и паллиативной лучевой терапии требуется 2-недельный вымывание.
• В настоящее время участвует и получает экспериментальное лечение в рамках клинического испытания, или участвовало в исследовании ингибитора контрольных точек иммунного ответа и получало исследуемую терапию, или использовало исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [АД] > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.), на основании среднего значения ≥ 3 показателей АД на ≥ 2 сеансах. Допускается антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• История гипертонических кризов или гипертонической энцефалопатии
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения), нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Серьезное сосудистое заболевание (напр. аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации
• Венозная тромбоэмболия ≥ 4 степени в анамнезе.
• Кровохарканье ≥ 2 степени в анамнезе (определяемое как ≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до скрининга на ГЦК и в течение 3 месяцев на НМРЛ.
• История или признаки геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т. При отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Хирургическая процедура (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемого лечения и полностью зажившие раны, или ожидание необходимости серьезной хирургическое вмешательство в ходе исследования.
• Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
• Признаки инвазии или примыкания опухоли к крупным кровеносным сосудам.
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутрибрюшной абсцесс или активное желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Текущее или недавнее (< 10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (> 325 мг/день) или лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом (> 75 мг/день) и цилостазолом.
• Текущее или недавнее (< 10 дней до начала исследуемого лечения) использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях
• Имеет симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Бессимптомные пациенты, получающие лечение по поводу метастазов в ЦНС, могут иметь право на участие, если они соответствуют необходимым критериям.
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• У вас ранее была аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов, диагноз иммунодефицита или вы получаете системную кортикостероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии (например, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли [TNF]-α) в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения.
• Имеет гистологический или цитологический диагноз фиброламеллярной ГЦК, смешанной холангиокарциномы или саркоматоидной ГЦК.
• Невылеченный или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или высоким риском кровотечения
• Имело предшествующее кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Аллергические реакции или гиперчувствительность в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу атезолизумабу или бевацизумабу.
• У вас была печеночная энцефалопатия в течение последних 6 месяцев или у вас был клинически выраженный асцит на момент включения в исследование.
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (напр. облитерирующий бронхиолит), пневмонит, вызванный лекарственными препаратами, или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
• Имеет активную бациллу туберкулеза (ТБ)
• Имела предшествующую токсичность, связанную с лечением, и не выздоровела (т. ≤ 1 степени или на исходном уровне)
• Постоянное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)
• Имеет известную историю предшествующего клинически значимого инвазивного злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда субъект подвергался лечебной терапии без признаков рецидива заболевания в течение 2 лет до включения в исследование. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак предстательной железы низкого риска или рак шейки матки in situ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами в дозе ≤ 10 мг/сут преднизолона или эквивалента) не считается формой системной терапии.
• Имеет известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной пероральной или внутривенной (в/в) антибактериальной терапии в течение 2 недель до начала лечения.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего испытания или не в интересах субъекта участвовать в нем. мнение лечащего следователя.
• Имеются известные психические расстройства, расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, или любые другие состояния, которые, по мнению следователя, могут помешать сотрудничеству в выполнении требований судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита и по крайней мере через 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов.
• Получал предшествующую терапию агонистами CD137 или терапию блокады иммунных контрольных точек, включая анти-цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA4), анти-запрограммированную смерть-1 (PD-1), анти-PD-L1, анти-лиганд запрограммированной смерти- 2 (PD-L2) или бевацизумаб.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии или ожидания потребности в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.