Eine explorative Studie zu Atezolizumab und Bevacizumab bei hepatozellulärem Karzinom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Lebermetastasen (INTEGRATE)

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen hepatozellulären Karzinoms (HCC) oder eines nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) mit Lebermetastasen mit mindestens einer messbaren Läsion.
• Eingeschlossen sind NSCLC-Patienten, die zuvor mit Chemotherapie behandelt wurden, oder behandlungsnaive Patienten mit einem PD-L1-Tumoranteil (Programmed Death Ligand-1) von ≥ 50 % oder Tumorzell-Score 3/Immunzell-Score 3.
• NSCLC-Patienten müssen vom Wildtyp des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) sein.
• HCC-Patienten können behandlungsnaiv sein oder zuvor mit Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt worden sein.
• Haben Sie eine aktuelle Leberfunktion, die Child-Pugh-Klasse A (5-6 Punkte) bei Patienten mit HCC entspricht, ohne Enzephalopathie oder Aszites.
• Seien Sie bereit, Tumorgewebe aus einer Kernbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen (Archivierung nicht akzeptabel). Das Subjekt muss eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle aufweisen und ein Kandidat für eine Tumorbiopsie sein. Darüber hinaus muss der Proband bereit sein, Blut für korrelative Studien zu spenden, und keine Kontraindikationen dafür haben.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.
• sich zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie von früheren Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen erholt haben (bis ≤ Grad 1), mit Ausnahme von Alopezie oder Hautdepigmentierung.
• Auf den Status des Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigens (HBsAg) getestet werden. Patienten können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eine ausreichend kontrollierte Hepatitis B haben
• Die Patienten müssen auf den Status des Hepatitis-C-Virus (HCV) getestet werden. Probanden mit chronischer HCV-Infektion, die unbehandelt sind, dürfen an der Studie teilnehmen. Darüber hinaus sind Probanden mit erfolgreicher HCV-Behandlung zugelassen, solange zwischen Abschluss der HCV-Therapie und Beginn der Studienbehandlung 4 Wochen vergangen sind.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion.
• Stimmt zu, während der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, keine Eizellen oder Spermien zu spenden.
• Die erwartete Lebenserwartung beträgt 3 Monate oder mehr.

Ausschlusskriterien:

• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine stereotaktische Strahlentherapie erhalten. Bei Chemotherapie, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Strahlentherapie mit palliativer Dosis ist eine 2-wöchige Auswaschung erforderlich.
• Derzeit an einer klinischen Studie teilnimmt und eine experimentelle Behandlung erhält oder an einer Studie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor teilgenommen und eine Studientherapie erhalten hat oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfgerät verwendet hat.
• Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [BP] > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), basierend auf durchschnittlich ≥ 3 BP-Messungen in ≥ 2 Sitzungen. Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist erlaubt.
• Vorgeschichte von hypertensiven Krisen oder hypertensiver Enzephalopathie
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung), instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Schwere Gefäßerkrankungen (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Vorgeschichte einer venösen Thromboembolie Grad ≥ 4.
• Vorgeschichte von Hämoptysen ≥ 2. Grades (definiert als ≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor dem Screening auf HCC und innerhalb von 3 Monaten auf NSCLC.
• Anamnese oder Anzeichen einer Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko (z. In Ermangelung einer therapeutischen Antikoagulation)
• Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgische Resektion, Wundrevision oder jeder andere größere chirurgische Eingriff mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung und Wunden sind vollständig geheilt oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren Eingriffs chirurgischer Eingriff während des Studiums.
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
• Nachweis eines Tumors, der in große Blutgefäße eindringt oder daran angrenzt.
• Anamnese von Bauchfistel, gastrointestinaler (GI) Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Aktuelle oder kürzliche (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel (> 75 mg/Tag) und Cilostazol.
• Aktuelle oder kürzliche (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken
• Hat symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Asymptomatische Patienten, die wegen ZNS-Metastasen behandelt werden, können in Frage kommen, wenn sie die erforderlichen Kriterien erfüllen.
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
• Hatte eine frühere allogene Stammzellen- oder Organtransplantation, eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Kortikosteroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie (z. Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-α-Mittel) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung.
• Hat histologische oder zytologische Diagnose von fibrolamellärem HCC, gemischtem Cholangiokarzinom oder sarkomatoidem HCC.
• Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko
• Hatte innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung ein vorheriges Blutungsereignis aufgrund von Ösophagus- und/oder Magenvarizen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab oder Bevacizumab zurückzuführen sind.
• Hatte in den letzten 6 Monaten eine hepatische Enzephalopathie oder hatte zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung einen klinisch offensichtlichen Aszites
• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose, organisierende Lungenentzündung (z. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis oder idiopathische Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
• Hat aktiven Bacillus Tuberculosis (TB)
• Hatte eine vorherige behandlungsbedingte Toxizität und hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn)
• Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID)
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von klinisch relevanten invasiven Malignitäten, es sei denn, das Subjekt wurde 2 Jahre vor Studieneintritt einer Therapie mit kurativer Absicht ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit unterzogen. Ausnahmen sind Basaliom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Niedrigrisiko-Prostatakrebs oder In-situ-Zervixkrebs.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie in einer Dosis von ≤ 10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent) wird nicht als Form der systemischen Therapie betrachtet.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung eine systemische orale oder intravenöse (IV) Antibiotikatherapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden sein könnten, daran teilzunehmen die Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat eine bekannte psychiatrische Störung, eine Störung durch Drogenmissbrauch oder eine andere Erkrankung, die nach Ansicht des Ermittlers die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente
• Hat eine vorherige Therapie mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien erhalten, einschließlich antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (CTLA4), Anti-Programmed Death-1 (PD-1), Anti-PD-L1, Anti-Programmed Death Ligand- 2 (PD-L2)-Mittel oder Bevacizumab.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie oder der Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab einen Lebendimpfstoff erhalten.