Um estudo exploratório de atezolizumabe e bevacizumabe em carcinoma hepatocelular e câncer de pulmão de células não pequenas com metástases hepáticas (INTEGRATE)

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de carcinoma hepatocelular (CHC) inoperável ou câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) não escamoso com metástases hepáticas com pelo menos uma lesão mensurável.
• Pacientes com NSCLC que foram previamente tratados com quimioterapia ou pacientes virgens de tratamento com uma pontuação de proporção tumoral de ligante de morte programada-1 (PD-L1) ≥50% ou pontuação de células tumorais 3/pontuação de células imunes 3 estão incluídos.
• Os pacientes com NSCLC devem ser receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e linfoma quinase anaplásico (ALK) do tipo selvagem.
• Pacientes com CHC podem ser virgens de tratamento ou tratados com inibidores de tirosina quinase anteriores.
• Ter uma função hepática atual compatível com Child Pugh Classe A (5-6 pontos) em pacientes com CHC, sem encefalopatia ou ascite.
• Esteja disposto a fornecer tecido tumoral de uma biópsia central de uma lesão tumoral (arquivo não aceitável). O sujeito deve ter um local de doença passível de biópsia e ser candidato a biópsia de tumor. Além disso, o sujeito deve estar disposto a doar sangue para estudos correlativos e não ter contra-indicações para isso.
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Ter recuperado (até ≤ grau 1) de toxicidades anteriores relacionadas a tratamentos anteriores no momento da inscrição no estudo, com exceção de alopecia ou despigmentação da pele.
• Ser testado para o status do antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg). Os pacientes podem ser incluídos no estudo se tiverem hepatite B adequadamente controlada
• Os pacientes devem ser testados para o status do vírus da hepatite C (HCV). Indivíduos com infecção crônica por HCV que não são tratados são permitidos no estudo. Além disso, os indivíduos com tratamento de HCV bem-sucedido são permitidos desde que tenham passado 4 semanas entre a conclusão da terapia de HCV e o início do tratamento do estudo.
• Demonstrar função adequada dos órgãos.
• Concorda em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes, não doar óvulos ou esperma, durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.
• Expectativa de vida esperada de 3 meses ou mais.

Critério de exclusão:

• Recebeu radioterapia estereotáxica dentro de 4 semanas do início do estudo. Para quimioterapia, inibidores de tirosina quinase e radioterapia em dose paliativa, é necessário um intervalo de 2 semanas.
• Está atualmente participando e recebendo tratamento experimental como parte de um ensaio clínico, ou participou de um estudo de um inibidor de checkpoint imunológico e recebeu a terapia do estudo, ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA] > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg), com base em uma média de ≥ 3 leituras de PA em ≥ 2 sessões. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História de crises hipertensivas ou encefalopatia hipertensiva
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo), arritmia instável ou angina instável
• Doença vascular significativa (p. aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
• História de tromboembolismo venoso de grau ≥ 4.
• Histórico de hemoptise de Grau ≥ 2 (definido como ≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes da triagem para HCC e dentro de 3 meses para NSCLC.
• Histórico ou evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, Na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante que envolva a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo e as feridas estejam totalmente cicatrizadas, ou antecipação da necessidade de cirurgias graves procedimento cirúrgico durante o estudo.
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
• Evidência de tumor invadindo ou adjacente aos principais vasos sanguíneos.
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal (GI), abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes da randomização.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Uso atual ou recente (< 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel (> 75 mg/dia) e cilostazol.
• Uso atual ou recente (< 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parenterais de dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos
• Tem metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa no sistema nervoso central (SNC). Pacientes assintomáticos tratados para metástases do SNC podem ser elegíveis se atenderem aos critérios exigidos.
• Dor não controlada relacionada ao tumor
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
• Teve um transplante alogênico anterior de células-tronco ou órgãos sólidos, um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com corticosteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (p. ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral [TNF]-α) dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo.
• Tem diagnóstico histológico ou citológico de CHC fibrolamelar, colangiocarcinoma misto ou CHC sarcomatóide.
• Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento
• Teve um evento hemorrágico anterior devido a varizes esofágicas e/ou gástricas dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
• História de reações alérgicas ou hipersensibilidade atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante a Atezolizumabe ou Bevacizumabe.
• Teve encefalopatia hepática nos últimos 6 meses, ou tem ascite clinicamente aparente no momento da inscrição no estudo
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (ex. bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem.
• Tem Bacillus Tuberculosis (TB) ativo
• Teve toxicidade relacionada ao tratamento anterior e não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base)
• Tratamento diário crônico com um anti-inflamatório não esteróide (AINE)
• Tem um histórico conhecido de malignidade invasiva clinicamente relevante, exceto se o sujeito tiver sido submetido a terapia com intenção curativa sem evidência de recorrência da doença por 2 anos antes da entrada no estudo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer de bexiga superficial, câncer de próstata de baixo risco ou câncer cervical in situ.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica com corticosteroide em uma dose ≤ 10 mg/dia de prednisolona ou equivalente) não é considerada uma forma de terapia sistêmica.
• Tem um histórico conhecido ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia antibiótica sistêmica oral ou intravenosa (IV) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação dos sujeitos durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar a opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem transtorno psiquiátrico conhecido, abuso de substâncias ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa interferir na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até pelo menos 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo
• Recebeu terapia anterior com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA4), anti-morte programada-1 (PD-1), anti-PD-L1, ligante anti-morte programada 2 (PD-L2) ou bevacizumabe.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.