Un estudio exploratorio de atezolizumab y bevacizumab en carcinoma hepatocelular y cáncer de pulmón de células no pequeñas con metástasis hepáticas (INTEGRATE)

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma hepatocelular (CHC) inoperable o cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (NSCLC) con metástasis hepáticas con al menos una lesión medible.
• Se incluyen pacientes con NSCLC que fueron tratados previamente con quimioterapia o pacientes sin tratamiento previo con una puntuación de proporción tumoral de ligando-1 de muerte programada (PD-L1) ≥50 % o puntuación de células tumorales 3/puntuación de células inmunitarias 3.
• Los pacientes con NSCLC deben ser receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y quinasa de linfoma anaplásico (ALK) de tipo salvaje.
• Los pacientes con CHC pueden no haber recibido tratamiento previo o haber sido tratados previamente con inhibidores de la tirosina quinasa.
• Tener una función hepática actual que cumpla con la Clase A de Child Pugh (5-6 puntos) en pacientes con CHC, sin encefalopatía ni ascitis.
• Estar dispuesto a proporcionar tejido tumoral de una biopsia central de una lesión tumoral (archivo no aceptable). El sujeto debe tener un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia y ser candidato para la biopsia del tumor. Además, el sujeto debe estar dispuesto a donar sangre para estudios correlativos, y no tener contraindicaciones para ello.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Haberse recuperado (hasta ≤ grado 1) de toxicidades previas relacionadas con tratamientos anteriores al momento de la inscripción en el estudio, con la excepción de alopecia o despigmentación de la piel.
• Hacerse la prueba del estado del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg). Los pacientes pueden ser incluidos en el estudio si tienen la hepatitis B adecuadamente controlada.
• Los pacientes deben someterse a la prueba del estado del virus de la hepatitis C (VHC). Los sujetos con infección crónica por el VHC que no reciben tratamiento pueden participar en el estudio. Además, se permite a los sujetos con un tratamiento exitoso contra el VHC siempre que hayan pasado 4 semanas entre la finalización de la terapia contra el VHC y el inicio del tratamiento del estudio.
• Demostrar una función adecuada de los órganos.
• Acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, no donar óvulos ni esperma, durante la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Se espera que la esperanza de vida sea de 3 meses o más.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido radioterapia estereotáctica dentro de las 4 semanas posteriores al comienzo del ensayo. Para la quimioterapia, los inhibidores de la tirosina quinasa y la radioterapia en dosis paliativas, se requiere un lavado de 2 semanas.
• Participa actualmente y recibe un tratamiento experimental como parte de un ensayo clínico, o ha participado en un estudio de un inhibidor del punto de control inmunitario y ha recibido la terapia del estudio, o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica [PA] > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg), basada en un promedio de ≥ 3 lecturas de PA en ≥ 2 sesiones. Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Antecedentes de crisis hipertensivas o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio), arritmia inestable o angina inestable
• Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de tromboembolismo venoso de grado ≥ 4.
• Antecedentes de hemoptisis de grado ≥ 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la detección de CHC y en los 3 meses para NSCLC.
• Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir. En ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía importante que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y las heridas estén completamente curadas, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor procedimiento quirúrgico durante el transcurso del estudio.
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Evidencia de tumor que invade o linda con los principales vasos sanguíneos.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal (GI), absceso intraabdominal o sangrado GI activo en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Uso actual o reciente (< 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel (> 75 mg/día) y cilostazol.
• Uso actual o reciente (< 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos
• Tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes asintomáticos tratados por metástasis del SNC pueden ser elegibles si cumplen con los criterios requeridos.
• Dolor relacionado con el tumor no controlado
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Ha tenido un trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos, un diagnóstico de inmunodeficiencia, o está recibiendo terapia con corticosteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora (p. ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]-α) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento de estudio.
• Tiene diagnóstico histológico o citológico de CHC fibrolamelar, colangiocarcinoma mixto o CHC sarcomatoide.
• Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado
• Ha tenido un evento hemorrágico previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Atezolizumab o Bevacizumab.
• Ha tenido encefalopatía hepática en los últimos 6 meses o tiene ascitis clínicamente aparente en el momento de la inscripción en el estudio.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
• Tiene activo Bacillus Tuberculosis (TB)
• Ha tenido toxicidad previa relacionada con el tratamiento y no se recuperó (es decir, ≤ grado 1 o al inicio)
• Tratamiento crónico diario con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
• Tiene antecedentes conocidos de neoplasias malignas invasivas clínicamente relevantes, excepto si el sujeto se ha sometido a una terapia con intención curativa sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante los 2 años anteriores al ingreso al estudio. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de vejiga superficial, el cáncer de próstata de bajo riesgo o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos a una dosis de ≤ 10 mg/día de prednisolona o equivalente) no se considera una forma de terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia antibiótica sistémica oral o intravenosa (IV) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación de los sujetos durante toda la duración del ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar en la opinión del investigador tratante.
• Tiene un trastorno psiquiátrico conocido, por abuso de sustancias o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Ha recibido terapia previa con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluida la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4), anti-muerte programada-1 (PD-1), anti-PD-L1, ligando anti-muerte programada- 2 (PD-L2), o bevacizumab.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio o la anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.