Uno studio esplorativo su atezolizumab e bevacizumab nel carcinoma epatocellulare e nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con metastasi epatiche (INTEGRATE)

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma epatocellulare inoperabile (HCC) o carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (NSCLC) con metastasi epatiche con almeno una lesione misurabile.
• Sono inclusi pazienti con NSCLC precedentemente trattati con chemioterapia o pazienti naïve al trattamento con un punteggio di proporzione tumorale del ligando-1 (PD-L1) di morte programmata ≥50% o un punteggio di cellule tumorali 3/punteggio di cellule immunitarie 3.
• I pazienti con NSCLC devono essere recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e tipo selvaggio della chinasi del linfoma anaplastico (ALK).
• I pazienti con HCC possono essere naïve al trattamento o trattati con precedenti inibitori della tirosina chinasi.
• Avere una funzionalità epatica attuale che soddisfi la classe Child Pugh A (5-6 punti) in pazienti con HCC, senza encefalopatia o ascite.
• Essere disposti a fornire tessuto tumorale da una biopsia centrale di una lesione tumorale (archivio non accettabile). Il soggetto deve avere un sito di malattia suscettibile di biopsia ed essere un candidato per la biopsia del tumore. Inoltre, il soggetto deve essere disposto a donare il sangue per studi correlativi e non avere controindicazioni a questo.
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Recupero (fino a ≤ grado 1) da tossicità precedenti correlate a trattamenti precedenti al momento dell'arruolamento nello studio, ad eccezione dell'alopecia o della depigmentazione cutanea.
• Essere testato per lo stato dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg). I pazienti possono essere inclusi nello studio se hanno un'epatite B adeguatamente controllata
• I pazienti devono essere testati per lo stato del virus dell'epatite C (HCV). I soggetti con infezione cronica da HCV non trattati sono ammessi allo studio. Inoltre, i soggetti con trattamento HCV riuscito sono ammessi purché siano trascorse 4 settimane tra il completamento della terapia HCV e l'inizio del trattamento in studio.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi.
• Accetta di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, non donare ovuli o sperma, durante la partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio.
• L'aspettativa di vita dovrebbe essere di 3 mesi o superiore.

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto radioterapia stereotassica entro 4 settimane dall'inizio della sperimentazione. Per la chemioterapia, gli inibitori della tirosin-chinasi e la radioterapia con dosi palliative, è richiesto un periodo di sospensione di 2 settimane.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo un trattamento sperimentale come parte di una sperimentazione clinica, o ha partecipato a uno studio su un inibitore del checkpoint immunitario e ha ricevuto una terapia in studio, o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg), sulla base di una media di ≥ 3 misurazioni della PA in ≥ 2 sessioni. È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
• Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio), aritmia instabile o angina instabile
• Malattie vascolari significative (es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Storia di tromboembolia venosa di grado ≥ 4.
• Storia di emottisi di grado ≥ 2 (definita come ≥ 2,5 mL di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dello screening per HCC ed entro 3 mesi per NSCLC.
• Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia a rischio di sanguinamento (es. In assenza di terapia anticoagulante)
• Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e le ferite siano completamente guarite, o anticipazione della necessità di procedura chirurgica durante il corso dello studio.
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
• Evidenza di tumore che invade o confina con i principali vasi sanguigni.
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale (GI), ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Uso attuale o recente (<10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel (> 75 mg/giorno) e cilostazolo.
• Uso attuale o recente (< 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico
• Presenta metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in attiva progressione. I pazienti asintomatici trattati per metastasi del SNC possono essere ammissibili se soddisfano i criteri richiesti.
• Dolore incontrollato correlato al tumore
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Ha avuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi, una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia con corticosteroidi sistemici o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva (ad es. ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]-α) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento di studio.
• - Ha diagnosi istologica o citologica di HCC fibrolamellare, colangiocarcinoma misto o HCC sarcomatoide.
• Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento
• - Ha avuto un precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Atezolizumab o Bevacizumab.
• Ha avuto encefalopatia epatica negli ultimi 6 mesi o ha ascite clinicamente evidente al momento dell'arruolamento nello studio
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening.
• Ha Bacillus Tuberculosis (TB) attivo
• Ha avuto una precedente tossicità correlata al trattamento e non si è ripreso (ad es. ≤ Grado 1 o al basale)
• Trattamento giornaliero cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS)
• - Ha una storia nota di precedente tumore maligno invasivo clinicamente rilevante, tranne se il soggetto è stato sottoposto a terapia con intento curativo senza evidenza di recidiva della malattia per 2 anni prima dell'ingresso nello studio. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma superficiale della vescica, il carcinoma prostatico a basso rischio o il carcinoma cervicale in situ.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi a una dose di ≤ 10 mg/die di prednisolone o equivalente) non è considerata una forma di terapia sistemica.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• - Ha un'infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione dei soggetti per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare a il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici, da abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione che, a parere dell'investigatore, interferirebbe con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio
• Ha ricevuto una precedente terapia con agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario tra cui la proteina 4 associata ai linfociti T anti-citotossici (CTLA4), anti-morte programmata-1 (PD-1), anti-PD-L1, ligando anti-morte programmata- 2 (PD-L2) o bevacizumab.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio o dall'anticipazione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab.