Farmakokinetik af Enasidenib (CC-90007) hos deltagere med let, moderat og svær leverinsufficiens

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for alle emner (Gruppe A, B, C, D) Hvert emne skal opfylde alle følgende kriterier for at blive optaget i undersøgelsen.

1. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en informeret samtykkeformular (ICF) før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
2. Forsøgspersonen er i stand til at kommunikere med efterforskeren, forstå og overholde kravene til undersøgelsen og accepterer at overholde begrænsninger og undersøgelsesplaner og andre protokolkrav.
3. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav, herunder begrænsningerne.
4. 4. Mand eller ikke-gravid og ikke-ammende kvinde mellem ≥ 40 og ≤ 75 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
5. Body mass index (BMI) ≥ 18 og ≤ 40 kg/m2 ved screening.
6. Rygliggende systolisk blodtryk (BP): 90 til 160 mmHg, liggende diastolisk BP: 50 til 100 mmHg og puls: 40 til 100 slag/min.
7. Forsøgspersonen er afebril.

8. Kvindelige forsøgspersoner IKKE i den fødedygtige alder skal:

   en. Har været kirurgisk steriliseret mindst 6 måneder før screening, eller være naturligt postmenopausal.

9. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ graviditetstest ved screening og baselinebesøg. Under modtagelse af IP og i mindst 2 måneder efter indtagelse af den sidste dosis IP, skal FCBP, der deltager i aktivitet, hvor undfangelse er mulig, bruge en af ​​de godkendte præventionsmuligheder.

10. Mandlige emner skal:

    1. Øv ægte afholdenhed eller
    2. acceptere at bruge en barrieremetode til prævention under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller FCBP, mens han deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 2 måneder efter den sidste dosis af IP, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.

    Inklusionskriterier for forsøgspersoner med mild, moderat eller svær leverinsufficiens (Gruppe A-C)

    Hvert forsøgsperson med mild, moderat eller svær leverinsufficiens skal også opfylde alle de relevante kriterier, der er anført nedenfor, for at deltage i undersøgelsen:

11. Forsøgspersonen har moderat eller svær leverinsufficiens eller cirrose på grund af kronisk leversygdom og/eller tidligere alkoholbrug.

12. Forsøgspersonen har mild (Gruppe A), moderat (Gruppe B) eller svær (Gruppe C) nedsat leverfunktion som defineret af Child-Pugh Score.

    1. Gruppe A-personer skal have let nedsat leverfunktion og skal have en dokumentbekræftelse af diagnosen skrumpelever stillet ved biopsi, laparoskopi eller billeddiagnostik med en Child-Pugh-score på < 7 ved screening.
    2. Gruppe B-personer skal have moderat nedsat leverfunktion og skal have en dokumentbekræftelse af diagnosen skrumpelever stillet ved biopsi, laparoskopi eller billeddiagnostik med en Child-Pugh-score på ≥ 7 til ≤ 9 ved screening.
    3. Gruppe C-personer skal have alvorligt nedsat leverfunktion. Hvis biopsi eller laparoskopi ikke udføres før screening, kan individet kun inkluderes, hvis de har kronisk leversygdom og objektive beviser for portalhypertension (ascitesdiagnose ved billeddiagnostik eller varicer) eller aktuel medicin for følgerne af portal hypertension.

    I begge tilfælde kræves en Child-Pugh-score på ≥ 10 til ≤ 14 ved screening. Forsøgspersoner bør indskrives i den gruppe, der svarer til Child-Pugh klassifikationsscore, der mest nøjagtigt afspejler klassificeringen af ​​den alvorligste leversygdom inden for de seneste 6 måneder (baseret på tidligere sygehistorie eller observation af fysisk undersøgelse).

13. Skal være medicinsk stabil i mindst 1 måned før screening med klinisk acceptabel sygehistorie, PE, kliniske laboratorietests, vitale tegn og 12-aflednings-EKG'er i overensstemmelse med den underliggende stabile milde (gruppe A), moderate (gruppe B) eller svære. (Gruppe C) leverinsufficiens, som vurderet af investigator.

14. Forsøgspersonen har et normalt eller klinisk acceptabelt 12-aflednings-EKG ved screening. Ud over:

    • Forsøgsperson (mand eller kvinde) har en QTcF-værdi ≤ 500 msek ved screening.

15. Skal være stabil på en samtidig medicinbehandling før dosering med undersøgelseslægemidlet).
16. Forsøgspersoner kan behandles med diuretika mod ascites; forsøgspersoner med svær ascites på tidspunktet for tilmelding kan dog kun inkluderes efter investigatorens skøn med sponsorens samtykke.

17. Forsøgspersoner kan have en historie med encefalopati; dog skal de være i stabil behandling i mindst 1 måned før screening og må ikke have haft en akut encefalopatisk episode i 1 måned før screening.

    Inklusionskriterier for et matchet sundt emne (gruppe D)

    Hvert matchet sundt forsøgsperson skal også opfylde alle relevante kriterier, der er anført nedenfor for studieadgang:

18. Forsøgspersonen skal være fri for enhver klinisk signifikant sygdom, der ville interferere med undersøgelsesevalueringerne.
19. Forsøgspersonen skal have leverrelaterede laboratorietestresultater inden for de respektive referenceintervaller eller med klinisk ubetydelige afvigelser derfra som aftalt af investigator.
20. Emnet i gruppe D skal matche mindst ét ​​emne i gruppe A-C efter behov med hensyn til køn, alder (± 10 år) og vægt (± 30 pund).
21. Forsøgspersonen skal være ved godt helbred som bestemt af tidligere sygehistorie, PE, vitale tegn, EKG og kliniske laboratoriesikkerhedstest. Kliniske laboratoriesikkerhedstests (dvs. hæmatologi, kemi og urinanalyse) og 12-aflednings-EKG'er skal være inden for normale grænser eller klinisk acceptable som vurderet af investigator.
22. Forsøgspersonen har et normalt eller klinisk acceptabelt 12-aflednings-EKG ved screening. Ud over:
23. Hvis han er mand, har forsøgspersonen en QTcF-værdi ≤ 450 msek ved screening;
24. Hvis kvinden har en QTcF-værdi på ≤ 470 msek ved screening.

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier for alle emner (Gruppe A, B, C og D) Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding.

1. Emnet har enhver tilstand eller omstændighed, der forhindrer emnet i at forstå og underskrive ICF.
2. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko ved at deltage i undersøgelsen eller ville forvirre evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
3. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen efter Investigators skøn.

4. Personen har enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme, udskillelse, f.eks. bariatrisk procedure. Forsøgspersoner med kolecystektomi og blindtarmsoperation kan inkluderes.

   en. Forsøgspersonen har en estimeret kreatininclearance < 60 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen - ved screening og baseline (dag -1).

5. Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
6. Forsøgsperson deltog i undersøgelse CC-90007-CP-003.
7. Forsøgsperson doneret blod eller plasma inden for 2 uger før dosisindgivelse til en blodbank eller bloddonationscenter.
8. Forsøgspersonen har en historie med alkoholmisbrug inden for 6 måneder før den første dosisindgivelse eller positiv alkoholscreening.
9. Forsøgspersonen har en historie med stofmisbrug inden for 6 måneder før den første dosisadministration, eller positiv lægemiddelscreening, der ikke stemmer overens med patientens ordinerede medicin og/eller sygehistorie.

10. Forsøgsperson er kendt for at have aktiv serumhepatitis eller have et positivt resultat på testen for human immundefektvirus (HIV) antistoffer ved screening.

    • Kronisk eller løst hepatitis B eller hepatitis C er kun acceptable, hvis følgesygdomme er begrænset til leverpåvirkning og deraf følgende følgesygdomme. (dvs. vaskulitis, klinisk signifikant kryoglobulinæmi osv. er uacceptable.)

11. Forsøgspersonen blev eksponeret for et forsøgslægemiddel inden for 30 dage før dosering, eller 5 halveringstider af det forsøgslægemiddel, hvis kendt (alt efter hvad der er længst).
12. Forsøgspersonen brugte godkendte lægemidler eller naturlægemidler, der er moderate eller stærke cytokrom P450 (CYP)1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4/5 inducere og/eller inhibitorer (inklusive St. John's wort) inden for 5 halve dage - levetid for screening, alt efter hvad der er længst.
13. Forsøgspersonen vil have indtaget Sevilla-appelsiner, grapefrugt- eller grapefrugtjuice og/eller pomelo, eksotiske citrusfrugter eller grapefrugthybrider inden for 14 dage eller 5 halveringstider efter dosering, alt efter hvad der er længst.
14. Forsøgsperson ryger mere end 10 cigaretter om dagen eller tilsvarende i andre tobaksprodukter (selvrapporteret).
15. Personen har en historie med flere lægemiddelallergier eller lægemiddelrelateret anafylaksi.
16. Forsøgspersonen har modtaget levende vaccination (undtagen sæsonbestemt influenzavaccination) inden for 90 dage efter dosering.
17. Forsøgspersonen er en del af personalet eller et familiemedlem til undersøgelsespersonalet.
18. Forsøgspersonen anses af investigator for at være upassende til denne undersøgelse, af en hvilken som helst grund, herunder et forsøgsperson, der ikke er i stand til at kommunikere eller samarbejde med investigatoren eller det kliniske personale.
19. Forsøgspersonen har haft en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) procedure.
20. Positiv SARS-CoV-2 (svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2) test eller tegn/symptomer på COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) infektion.

21. Deltagere i øjeblikket i andre interventionelle forsøg, herunder dem for COVID-19, deltager muligvis ikke i BMS kliniske forsøg, før den protokolspecifikke udvaskningsperiode er opnået. Hvis en undersøgelsesdeltager har modtaget en COVID-19-undersøgelsesvaccine eller et andet forsøgsprodukt designet til at behandle eller forebygge COVID-19 før screening, skal tilmeldingen udskydes, indtil den biologiske virkning af vaccinen eller forsøgsproduktet er stabiliseret, som bestemt ved diskussion mellem efterforskeren og lægemonitoren.

    Eksklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion (Gruppe A, B og C) Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke en nedsat leverfunktion fra tilmelding.

22. Forsøgspersonen har enhver ustabil medicinsk tilstand, der opstår inden for 3 måneder før underskrivelsen af ​​ICF (eksklusive leverinsufficiens og associerede komorbiditeter efter Investigators skøn).
23. Forsøgspersonen har en alvorlig medicinsk tilstand (eksklusive leverinsufficiens og relaterede komplikationer), klinisk signifikant laboratorieabnormitet, der ikke er relateret til leverinsufficiens og relaterede komplikationer, eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive ICF og deltage i undersøgelsen efter Investigators skøn.
24. Forsøgspersonen har hepatisk encefalopati med tids- eller steddesorientering, somnolens, stupor, rigiditet, koma, ingen personlighed/adfærd, rigiditet eller hyperaktive reflekser - eller har haft sådanne inden for 1 måned efter screening.
25. Forsøgspersonen har en historie med begyndende/planlagt levertransplantation inden for 6 måneder efter screening eller har modtaget en levertransplantation.

26. Personen har en historie med hepatorenalt syndrom eller hæmolyse.

    Eksklusionskriterier for et matchet sundt emne (Gruppe D) Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke et sundt matchende emne fra tilmelding.

27. Forsøgspersonen har enhver klinisk signifikant laboratorieabnormitet, som efter investigatorens mening anses for at forhindre forsøgspersonen i at fuldføre undersøgelsen sikkert.
28. Forsøgspersonen har enhver ustabil klinisk signifikant sygdom inden for 3 måneder før undersøgelsen.
29. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
30. Positiv test for enhver aktiv hepatitis eller historie med hepatitis B eller C.