Farmacocinética de enasidenib (CC-90007) en participantes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para todos los sujetos (Grupos A, B, C, D) Cada sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscrito en el estudio.

1. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. El sujeto puede comunicarse con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio y aceptar cumplir con las restricciones y los programas de examen y otros requisitos del protocolo.
3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, incluidas las restricciones.
4. 4. Varón, o mujer no embarazada y no lactante entre ≥ 40 y ≤ 75 años de edad en el momento de la firma de la CIF.
5. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 y ≤ 40 kg/m2 en la selección.
6. Presión arterial sistólica (PA) en posición supina: 90 a 160 mmHg, presión arterial diastólica en posición supina: 50 a 100 mmHg y frecuencia del pulso: 40 a 100 lpm.
7. El sujeto está afebril.

8. Las mujeres que NO estén en edad fértil deben:

   a. Haber sido esterilizada quirúrgicamente al menos 6 meses antes de la selección, o ser posmenopáusica natural.

9. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa en las visitas de selección y de referencia. Mientras recibe IP y durante al menos 2 meses después de tomar la última dosis de IP, FCBP que participe en una actividad en la que es posible la concepción debe usar una de las opciones anticonceptivas aprobadas.

10. Los sujetos masculinos deben:

    1. Practique la verdadera abstinencia o
    2. acepta usar un método anticonceptivo de barrera durante el contacto sexual con una mujer embarazada o FCBP mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 2 meses después de la última dosis de IP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

    Criterios de inclusión para sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Grupos A-C)

    Cada sujeto con insuficiencia hepática leve, moderada o grave también debe cumplir con todos los criterios aplicables que se enumeran a continuación para ingresar al estudio:

11. El sujeto tiene insuficiencia hepática moderada o grave o cirrosis debido a enfermedad hepática crónica y/o consumo previo de alcohol.

12. El sujeto tiene insuficiencia hepática leve (Grupo A), moderada (Grupo B) o grave (Grupo C) según lo definido por Child-Pugh Score.

    1. Los sujetos del grupo A deben tener una insuficiencia hepática leve y deben tener una confirmación documental del diagnóstico de cirrosis realizado por biopsia, laparoscopia o estudio de imágenes con una puntuación de Child-Pugh de < 7, en la selección.
    2. Los sujetos del grupo B deben tener una insuficiencia hepática moderada y deben tener una confirmación documental del diagnóstico de cirrosis realizado por biopsia, laparoscopia o estudio de imágenes con una puntuación de Child-Pugh de ≥ 7 a ≤ 9, en la selección.
    3. Los sujetos del grupo C deben tener insuficiencia hepática grave. Si no se realiza una biopsia o una laparoscopia antes de la selección, el sujeto puede incluirse solo si tiene enfermedad hepática crónica y evidencia objetiva de hipertensión portal (diagnóstico de ascitis por imágenes o várices), o medicación actual para las consecuencias de la hipertensión portal.

    En cualquier caso, se requiere una puntuación de Child-Pugh de ≥ 10 a ≤ 14 en la selección. Los sujetos deben inscribirse en el grupo correspondiente al puntaje de clasificación de Child-Pugh que refleje con mayor precisión la clasificación de enfermedad hepática más grave en los últimos 6 meses (según el historial médico anterior o la observación del examen físico).

13. Debe estar médicamente estable durante al menos 1 mes antes de la selección con antecedentes médicos clínicamente aceptables, PE, pruebas de laboratorio clínico, signos vitales y ECG de 12 derivaciones consistentes con el subyacente estable leve (Grupo A), moderado (Grupo B) o grave (Grupo C) condición de insuficiencia hepática, según lo juzgado por el investigador.

14. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente aceptable en la selección. Además:

    • El sujeto (hombre o mujer) tiene un valor QTcF ≤ 500 mseg en la selección.

15. Debe ser estable con un régimen de medicación concomitante antes de la dosificación con el fármaco del estudio).
16. Los sujetos pueden tratarse con diuréticos para la ascitis; sin embargo, los sujetos con ascitis severa al momento de la inscripción solo pueden incluirse a discreción del investigador con el consentimiento del Patrocinador.

17. Los sujetos pueden tener antecedentes de encefalopatía; sin embargo, deben estar en tratamiento estable durante al menos 1 mes antes de la selección y no deben haber tenido un episodio de encefalopatía aguda en el mes anterior a la selección.

    Criterios de inclusión para un sujeto sano emparejado (Grupo D)

    Cada sujeto sano emparejado también debe cumplir con todos los criterios aplicables que se enumeran a continuación para ingresar al estudio:

18. El sujeto debe estar libre de cualquier enfermedad clínicamente significativa que pudiera interferir con las evaluaciones del estudio.
19. El sujeto debe tener resultados de pruebas de laboratorio relacionadas con el hígado dentro de los rangos de referencia respectivos o con desviaciones clínicamente insignificantes de los mismos según lo acordado por el investigador.
20. El sujeto del Grupo D debe coincidir con al menos un sujeto de los Grupos A-C, según sea necesario con respecto al sexo, la edad (± 10 años) y el peso (± 30 libras).
21. El sujeto debe gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico anterior, PE, signos vitales, ECG y pruebas de seguridad de laboratorio clínico. Las pruebas de seguridad de laboratorio clínico (es decir, hematología, química y análisis de orina) y los ECG de 12 derivaciones deben estar dentro de los límites normales o ser clínicamente aceptables según lo juzgue el investigador.
22. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente aceptable en la selección. Además:
23. Si es hombre, el sujeto tiene un valor de QTcF ≤ 450 ms en la selección;
24. Si es mujer, el sujeto tiene un valor QTcF ≤ 470 ms en la selección.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión para todas las asignaturas (Grupo A, B, C y D) La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a una asignatura de la inscripción.

1. El sujeto tiene alguna condición o circunstancia que le impide entender y firmar el ICF.
2. El sujeto tiene cualquier condición que lo coloca en un riesgo inaceptable de participar en el estudio o podría confundir la capacidad de interpretar los datos del estudio.
3. El sujeto tiene alguna afección médica importante o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio a discreción del investigador.

4. El sujeto tiene alguna afección quirúrgica o médica que posiblemente afecte la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco, p. ej., procedimiento bariátrico. Se pueden incluir sujetos con colecistectomía y apendicectomía.

   a. El sujeto tiene una depuración de creatinina estimada < 60 ml/min, según lo calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, en la selección y al inicio (Día -1).

5. El sujeto está embarazada o está amamantando.
6. El sujeto participó en el estudio CC-90007-CP-003.
7. El sujeto donó sangre o plasma dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la dosis a un banco de sangre o centro de donación de sangre.
8. El sujeto tiene antecedentes de abuso de alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis, o prueba de detección de alcohol positiva.
9. El sujeto tiene un historial de abuso de drogas dentro de los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis, o prueba de detección de drogas positiva que no es consistente con la medicación recetada del paciente y/o su historial médico.

10. Se sabe que el sujeto tiene hepatitis sérica activa o tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.

    • Las hepatitis B o C crónicas o resueltas son aceptables sólo si las secuelas se limitan a la afectación hepática y sus consecuentes comorbilidades. (es decir, vasculitis, crioglobulinemia clínicamente significativa, etc. son inaceptables).

11. El sujeto estuvo expuesto a un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la dosificación, o 5 vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo).
12. El sujeto usó medicamentos aprobados o medicamentos a base de hierbas que son inductores o inhibidores moderados o fuertes del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 14 días o la mitad de 5 -vidas de cribado, lo que sea más largo.
13. El sujeto habrá consumido naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja y/o pomelos, frutas cítricas exóticas o híbridos de toronja dentro de los 14 días o 5 semividas de dosificación, lo que sea más largo.
14. El sujeto fuma más de 10 cigarrillos al día, o el equivalente en otros productos de tabaco (autoinformado).
15. El sujeto tiene antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o anafilaxia relacionada con medicamentos.
16. El sujeto ha recibido vacunación viva (excluyendo la vacunación contra la gripe estacional) dentro de los 90 días posteriores a la administración.
17. El sujeto es parte del personal del personal o un miembro de la familia del personal del estudio de investigación.
18. El investigador considera, por cualquier motivo, que el sujeto no es apropiado para este estudio, incluido un sujeto que no puede comunicarse o cooperar con el investigador o el personal clínico.
19. El sujeto ha tenido un procedimiento de derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS).
20. Prueba positiva de SARS-CoV-2 (síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2) o signos/síntomas de infección por COVID-19 (enfermedad por coronavirus 2019).

21. Los participantes que actualmente se encuentran en otros ensayos de intervención, incluidos los de COVID-19, no pueden participar en ensayos clínicos de BMS hasta que se alcance el período de lavado específico del protocolo. Si un participante del estudio ha recibido una vacuna contra el COVID-19 en investigación u otro producto en investigación diseñado para tratar o prevenir el COVID-19 antes de la selección, la inscripción debe retrasarse hasta que se estabilice el impacto biológico de la vacuna o el producto en investigación, según lo determinado por la discusión entre el Investigador y el Monitor Médico.

    Criterios de exclusión para sujetos con insuficiencia hepática (Grupo A, B y C) La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá de la inscripción a un sujeto con insuficiencia hepática.

22. El sujeto tiene cualquier condición médica inestable que ocurra dentro de los 3 meses anteriores a la firma del ICF (excluyendo insuficiencia hepática y comorbilidades asociadas según el criterio del investigador).
23. El sujeto tiene alguna afección médica grave (excluida la insuficiencia hepática y las complicaciones relacionadas), una anomalía de laboratorio clínicamente significativa no relacionada con la insuficiencia hepática y las complicaciones relacionadas, o una enfermedad psiquiátrica que impediría que el sujeto firmara el ICF y participara en el estudio según el criterio del investigador.
24. El sujeto tiene encefalopatía hepática con desorientación temporal o espacial, somnolencia, estupor, rigidez, coma, falta de personalidad/comportamiento, rigidez o reflejos hiperactivos, o los ha tenido en el mes anterior a la selección.
25. El sujeto tiene antecedentes de trasplante de hígado incipiente/planeado dentro de los 6 meses posteriores a la selección o ha recibido un trasplante de hígado.

26. El sujeto tiene antecedentes de síndrome hepatorrenal o hemólisis.

    Criterios de exclusión para un sujeto sano coincidente (Grupo D) La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto compatible sano de la inscripción.

27. El sujeto tiene cualquier anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del investigador, se considera que impide que el sujeto complete el estudio de manera segura.
28. El sujeto tiene alguna enfermedad inestable clínicamente significativa en los 3 meses anteriores al estudio.
29. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
30. Pruebas positivas para cualquier hepatitis activa o antecedentes de hepatitis B o C.