Фармакокинетика эназидениба (CC-90007) у участников с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью

Критерии включения:

Критерии включения для всех субъектов (группы A, B, C, D) Для включения в исследование каждый субъект должен соответствовать всем следующим критериям.

1. Субъект должен понять и добровольно подписать форму информированного согласия (ICF) до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
2. Субъект может общаться с исследователем, понимать и соблюдать требования исследования, а также соглашается соблюдать ограничения и графики обследований и другие требования протокола.
3. Субъект желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола, включая ограничения.
4. 4. Мужчина или небеременная и некормящая женщина в возрасте от ≥ 40 до ≤ 75 лет на момент подписания МКФ.
5. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18 и ≤ 40 кг/м2 при скрининге.
6. Систолическое артериальное давление (АД) в положении лежа: от 90 до 160 мм рт. ст., диастолическое АД в положении лежа: от 50 до 100 мм рт. ст., частота пульса: от 40 до 100 ударов в минуту.
7. Субъект афебрилен.

8. Субъекты женского пола НЕ детородного возраста должны:

   а. Были хирургически стерилизованы не менее чем за 6 месяцев до скрининга или находились в естественном постменопаузе.

9. Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность во время скрининга и исходных посещений. Во время приема ИП и в течение как минимум 2 месяцев после приема последней дозы ИП FCBP, занимающиеся деятельностью, при которой возможно зачатие, должны использовать один из одобренных вариантов контрацепции.

10. Субъекты мужского пола должны:

    1. Практикуйте истинное воздержание или
    2. согласиться на использование барьерного метода контроля над рождаемостью при половом контакте с беременной женщиной или FCBP во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение не менее 2 месяцев после последней дозы IP, даже если он перенес успешную вазэктомию.

    Критерии включения для субъектов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (группы A-C)

    Каждый субъект с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью также должен соответствовать всем применимым критериям, перечисленным ниже, для включения в исследование:

11. У субъекта умеренная или тяжелая печеночная недостаточность или цирроз из-за хронического заболевания печени и/или предшествующего употребления алкоголя.

12. У субъекта легкая (группа А), умеренная (группа В) или тяжелая (группа С) печеночная недостаточность, определяемая по шкале Чайлд-Пью.

    1. Субъекты группы А должны иметь легкую печеночную недостаточность и должны иметь документальное подтверждение диагноза цирроза, сделанное биопсией, лапароскопией или визуализирующим исследованием с оценкой по шкале Чайлд-Пью <7 при скрининге.
    2. Субъекты группы B должны иметь умеренную печеночную недостаточность и должны иметь документальное подтверждение диагноза цирроза, сделанное биопсией, лапароскопией или визуализирующим исследованием с оценкой по шкале Чайлд-Пью от ≥ 7 до ≤ 9 при скрининге.
    3. Субъекты группы C должны иметь тяжелую печеночную недостаточность. Если биопсия или лапароскопия не выполняются до скрининга, субъект может быть включен только в том случае, если у него есть хроническое заболевание печени и объективные признаки портальной гипертензии (диагностика асцита с помощью изображений или варикозного расширения вен) или текущее лечение последствий портальной гипертензии.

    В любом случае при скрининге требуется оценка по шкале Чайлд-Пью от ≥ 10 до ≤ 14. Субъекты должны быть зачислены в группу, соответствующую шкале классификации Чайлд-Пью, которая наиболее точно отражает классификацию наиболее тяжелого заболевания печени за последние 6 месяцев (на основании прошлой истории болезни или результатов физического осмотра).

13. Должен быть стабильным с медицинской точки зрения в течение как минимум 1 месяца до скрининга с клинически приемлемым анамнезом, ТЭЛА, клиническими лабораторными тестами, показателями жизнедеятельности и ЭКГ в 12 отведениях, соответствующими основной стабильной легкой (группа А), средней (группа В) или тяжелой степени. (Группа C) состояние печеночной недостаточности по оценке исследователя.

14. Субъект имеет нормальную или клинически приемлемую ЭКГ в 12 отведениях при скрининге. Кроме того:

    • Субъект (мужчина или женщина) имеет значение QTcF ≤ 500 мс при скрининге.

15. Должен быть стабилен при сопутствующем лечении перед введением исследуемого препарата).
16. Субъектов можно лечить диуретиками при асците; однако субъекты с тяжелым асцитом на момент включения могут быть включены только по усмотрению исследователя с согласия спонсора.

17. Субъекты могут иметь в анамнезе энцефалопатию; тем не менее, они должны находиться на стабильном лечении в течение по крайней мере 1 месяца до скрининга, и у них не должно быть острого энцефалопатического эпизода в течение 1 месяца до скрининга.

    Критерии включения для соответствующего здорового субъекта (группа D)

    Каждый подходящий здоровый субъект также должен соответствовать всем применимым критериям, перечисленным ниже, для включения в исследование:

18. Субъект не должен иметь каких-либо клинически значимых заболеваний, которые могут помешать оценке исследования.
19. Субъект должен иметь результаты лабораторных анализов печени в пределах соответствующих референтных диапазонов или с клинически незначительными отклонениями от них по согласованию с исследователем.
20. Субъект в группе D должен соответствовать по крайней мере одному субъекту в группах A-C, если необходимо, в отношении пола, возраста (± 10 лет) и веса (± 30 фунтов).
21. Субъект должен быть в добром здравии, что подтверждается анамнезом, физической активностью, показателями жизнедеятельности, ЭКГ и клиническими лабораторными тестами на безопасность. Клинические лабораторные тесты на безопасность (например, гематологические, химические и анализы мочи) и ЭКГ в 12 отведениях должны быть в пределах нормы или клинически приемлемыми по оценке исследователя.
22. Субъект имеет нормальную или клинически приемлемую ЭКГ в 12 отведениях при скрининге. Кроме того:
23. Если мужчина, у субъекта значение QTcF ≤ 450 мс при скрининге;
24. Если женщина, субъект имеет значение QTcF ≤ 470 мс при скрининге.

Критерий исключения:

Критерии исключения для всех субъектов (группы A, B, C и D) При наличии любого из следующего субъект будет исключен из зачисления.

1. У субъекта есть какое-либо состояние или обстоятельство, препятствующее тому, чтобы субъект понял и подписал МКФ.
2. Субъект имеет какое-либо состояние, которое подвергает субъекта неприемлемому риску участия в исследовании или может помешать способности интерпретировать данные исследования.
3. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание или психическое заболевание, которое не позволяет субъекту участвовать в исследовании по усмотрению исследователя.

4. У субъекта есть какие-либо хирургические или медицинские состояния, которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм, выведение лекарственного средства, например, бариатрическая процедура. Могут быть включены субъекты с холецистэктомией и аппендэктомией.

   а. Предполагаемый клиренс креатинина у субъекта < 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, при скрининге и на исходном уровне (День -1).

5. Субъект беременна или кормит грудью.
6. Субъект участвовал в исследовании CC-90007-CP-003.
7. Субъект сдал кровь или плазму в течение 2 недель до введения дозы в банк крови или центр донорства крови.
8. Субъект имеет историю злоупотребления алкоголем в течение 6 месяцев до введения первой дозы или положительный результат скрининга на алкоголь.
9. Субъект имеет историю злоупотребления наркотиками в течение 6 месяцев до введения первой дозы или положительный результат скрининга на наркотики, который не согласуется с назначенными пациенту лекарствами и / или историей болезни.

10. Известно, что у субъекта активный сывороточный гепатит или положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.

    • Хронический или разрешенный гепатит В или гепатит С допустим только в том случае, если последствия ограничены поражением печени и сопутствующими заболеваниями. (т.е. васкулит, клинически значимая криоглобулинемия и т.д. недопустимы.)

11. Субъект подвергался воздействию исследуемого препарата в течение 30 дней до введения дозы или в течение 5 периодов полураспада этого исследуемого препарата, если он известен (в зависимости от того, что дольше).
12. Субъект принимал одобренные лекарства или растительные лекарственные средства, которые являются умеренными или сильными индукторами и/или ингибиторами цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5 (включая зверобой) в течение 14 дней или 5 половины -срок службы скрининга, в зависимости от того, что дольше.
13. Субъект употреблял севильские апельсины, грейпфрут или грейпфрутовый сок и/или помело, экзотические цитрусовые или гибриды грейпфрута в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения с момента приема, в зависимости от того, что дольше.
14. Субъект выкуривает более 10 сигарет в день или эквивалентное количество других табачных изделий (самооценка).
15. У субъекта в анамнезе множественная лекарственная аллергия или анафилаксия, связанная с лекарствами.
16. Субъект получил живую вакцинацию (за исключением вакцинации против сезонного гриппа) в течение 90 дней после введения дозы.
17. Субъект является штатным сотрудником или членом семьи исследовательского персонала.
18. Субъект по какой-либо причине считается исследователем неподходящим для этого исследования, включая субъекта, который не может общаться или сотрудничать с исследователем или клиническим персоналом.
19. Субъекту была проведена процедура трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS).
20. Положительный тест на SARS-CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2) или признаки/симптомы инфекции COVID-19 (Coronavirus Disease 2019).

21. Участники других интервенционных исследований, в том числе для COVID-19, не могут участвовать в клинических испытаниях BMS до тех пор, пока не будет достигнут определенный для протокола период вымывания. Если участник исследования получил исследуемую вакцину против COVID-19 или другой исследуемый продукт, предназначенный для лечения или профилактики COVID-19, до скрининга, его зачисление должно быть отложено до стабилизации биологического воздействия вакцины или исследуемого продукта, как это определено в ходе обсуждения между Следователь и медицинский монитор.

    Критерии исключения для субъектов с печеночной недостаточностью (группы A, B и C) При наличии любого из следующих признаков субъект с печеночной недостаточностью исключается из включения.

22. У субъекта есть какое-либо нестабильное заболевание, возникшее в течение 3 месяцев до подписания МКФ (за исключением печеночной недостаточности и связанных с ней сопутствующих заболеваний по усмотрению исследователя).
23. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание (за исключением печеночной недостаточности и связанных с ней осложнений), клинически значимое лабораторное отклонение, не связанное с печеночной недостаточностью и связанными с ней осложнениями, или психическое заболевание, которое не позволяет субъекту подписать МКФ и участвовать в исследовании по усмотрению исследователя.
24. Субъект имеет печеночную энцефалопатию с дезориентацией во времени или месте, сонливостью, ступором, ригидностью, комой, отсутствием личности/поведения, ригидностью или гиперактивными рефлексами - или имел таковые в течение 1 месяца скрининга.
25. Субъект имеет в анамнезе начинающуюся/планируемую трансплантацию печени в течение 6 месяцев после скрининга или получил трансплантацию печени.

26. У субъекта в анамнезе гепаторенальный синдром или гемолиз.

    Критерии исключения для подходящего здорового субъекта (группа D) При наличии любого из следующих признаков здоровый подходящий субъект исключается из регистрации.

27. У субъекта есть какие-либо клинически значимые лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, считаются препятствием для безопасного завершения исследования субъектом.
28. Субъект имеет какое-либо нестабильное клинически значимое заболевание в течение 3 месяцев до исследования.
29. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые не позволяют субъекту участвовать в исследовании.
30. Положительный тест на любой активный гепатит или гепатит В или С в анамнезе.