Farmakokinetika enasidenibu (CC-90007) u účastníků s mírnou, střední a těžkou poruchou funkce jater

Kritéria pro zařazení:

Kritéria zahrnutí pro všechny subjekty (skupiny A, B, C, D) Každý subjekt musí splňovat všechna následující kritéria, aby mohl být zařazen do studie.

1. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
2. Subjekt je schopen komunikovat se zkoušejícím, chápat a dodržovat požadavky studie a souhlasit s dodržováním omezení a plánů vyšetření a dalších požadavků protokolu.
3. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu, včetně omezení.
4. 4. Muž nebo netěhotná a nekojící žena ve věku ≥ 40 a ≤ 75 let v době podpisu ICF.
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 a ≤ 40 kg/m2 při screeningu.
6. Systolický krevní tlak vleže (TK): 90 až 160 mmHg, diastolický TK vleže: 50 až 100 mmHg a tepová frekvence: 40 až 100 tepů/min.
7. Subjekt je afebrilní.

8. Ženy, které NENÍ v plodném věku, musí:

   A. Byly chirurgicky sterilizovány nejméně 6 měsíců před screeningem nebo jsou přirozeně postmenopauzální.

9. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test při screeningu a vstupních návštěvách. FCBP, kteří se zabývají činností, při které je možné početí, musí během IP a nejméně 2 měsíce po užití poslední dávky IP používat jednu ze schválených možností antikoncepce.

10. Muži musí:

    1. Praktikujte pravou abstinenci popř
    2. souhlasí s použitím bariérové ​​metody antikoncepce během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 2 měsíců po poslední dávce IP, a to i v případě, že podstoupil úspěšnou vasektomii.

    Kritéria pro zařazení pro subjekty s mírným, středním nebo závažným poškozením jater (skupiny A-C)

    Každý subjekt s mírným, středně závažným nebo závažným poškozením jater musí také splňovat všechna níže uvedená příslušná kritéria pro vstup do studie:

11. Subjekt má středně těžké nebo těžké poškození jater nebo cirhózu v důsledku chronického onemocnění jater a/nebo předchozího požití alkoholu.

12. Subjekt má mírné (skupina A), středně těžké (skupina B) nebo těžké (skupina C) poškození jater, jak je definováno Child-Pugh skóre.

    1. Subjekty skupiny A musí mít mírné poškození jater a musí mít dokumentární potvrzení diagnózy cirhózy provedené biopsií, laparoskopií nebo zobrazovací studií s Child-Pugh skóre < 7, při screeningu.
    2. Subjekty skupiny B musí mít středně závažnou poruchu funkce jater a požaduje se, aby měli dokumentární potvrzení diagnózy cirhózy provedené biopsií, laparoskopií nebo zobrazovací studií s Child-Pugh skóre ≥ 7 až ≤ 9 při screeningu.
    3. Subjekty skupiny C musí mít závažné poškození jater. Pokud není před screeningem provedena biopsie nebo laparoskopie, může být subjekt zařazen pouze v případě, že má chronické jaterní onemocnění a objektivní průkaz portální hypertenze (diagnostika ascitu zobrazením nebo varixy) nebo současnou medikaci na následky portální hypertenze.

    V každém případě je požadováno Child-Pugh skóre ≥ 10 až ≤ 14 při screeningu. Subjekty by měly být zařazeny do skupiny odpovídající klasifikačnímu skóre Child-Pugh, které nejpřesněji odráží klasifikaci nejzávažnějšího onemocnění jater za posledních 6 měsíců (na základě anamnézy v minulosti nebo pozorování fyzikálního vyšetření).

13. Před screeningem musí být lékařsky stabilní alespoň 1 měsíc s klinicky přijatelnou anamnézou, PE, klinickými laboratorními testy, vitálními funkcemi a 12svodovým EKG v souladu se základní stabilní mírnou (skupina A), středně těžkou (skupina B) nebo těžkou (Skupina C) stav poškození jater podle posouzení zkoušejícího.

14. Subjekt má při screeningu normální nebo klinicky přijatelné 12svodové EKG. Kromě toho:

    • Subjekt (muž nebo žena) má při screeningu hodnotu QTcF ≤ 500 ms.

15. Před podáním studovaného léku musí být stabilní na režimu souběžné medikace).
16. Subjekty mohou být léčeny diuretiky na ascites; nicméně subjekty s těžkým ascitem v době zápisu mohou být zařazeny pouze na základě uvážení zkoušejícího se souhlasem sponzora.

17. Subjekty mohou mít v anamnéze encefalopatii; musí však být na stabilní léčbě po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem a během 1 měsíce před screeningem nesmí mít akutní encefalopatickou epizodu.

    Kritéria pro zařazení pro zdravý subjekt se shodou (skupina D)

    Každý odpovídající zdravý subjekt musí také splňovat všechna příslušná kritéria uvedená níže pro vstup do studie:

18. Subjekt nesmí mít žádné klinicky významné onemocnění, které by narušovalo hodnocení studie.
19. Subjekt musí mít výsledky laboratorních testů souvisejících s játry v příslušných referenčních rozmezích nebo s klinicky nevýznamnými odchylkami od nich, jak bylo schváleno zkoušejícím.
20. Subjekt ve skupině D musí odpovídat alespoň jednomu subjektu ve skupinách A-C podle potřeby s ohledem na pohlaví, věk (± 10 let) a váhu (± 30 liber).
21. Subjekt musí být v dobrém zdravotním stavu, jak bylo stanoveno na základě anamnézy, PE, vitálních funkcí, EKG a klinických laboratorních testů bezpečnosti. Klinické laboratorní testy bezpečnosti (tj. hematologie, chemie a analýza moči) a 12svodové EKG musí být v normálních mezích nebo klinicky přijatelné podle posouzení zkoušejícího.
22. Subjekt má při screeningu normální nebo klinicky přijatelné 12svodové EKG. Kromě toho:
23. Pokud jde o muže, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 450 ms;
24. Pokud je žena, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 470 ms.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení pro všechny subjekty (skupina A, B, C a D) Přítomnost kteréhokoli z následujících vyloučí subjekt ze zápisu.

1. Subjekt má jakoukoli podmínku nebo okolnost, která mu brání pochopit a podepsat ICF.
2. Subjekt má jakýkoli stav, který ho vystavuje nepřijatelnému riziku z účasti ve studii nebo by zmařil schopnost interpretovat data ze studie.
3. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii podle uvážení zkoušejícího.

4. Subjekt má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav (stavy), který může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus, vylučování léčiva, např. bariatrický postup. Mohou být zahrnuti jedinci s cholecystektomií a apendektomií.

   A. Subjekt má odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min, jak bylo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce- při screeningu a výchozí hodnotě (den -1).

5. Subjekt je těhotný nebo kojí.
6. Subjekt se účastnil studie CC-90007-CP-003.
7. Subjekt daroval krev nebo plazmu během 2 týdnů před podáním dávky do krevní banky nebo centra dárcovství krve.
8. Subjekt měl anamnézu zneužívání alkoholu během 6 měsíců před podáním první dávky nebo pozitivní alkoholový screening.
9. Subjekt má v anamnéze zneužívání drog během 6 měsíců před podáním první dávky nebo má pozitivní screening na léky, který není v souladu s předepsanou medikací pacienta a/nebo anamnézou.

10. Je známo, že subjekt má aktivní sérovou hepatitidu nebo má pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.

    • Chronická nebo vyléčená hepatitida B nebo hepatitida C jsou přijatelné pouze v případě, že jsou následky omezeny na jaterní postižení a následné komorbidity. (tj. vaskulitida, klinicky významná kryoglobulinémie atd. jsou nepřijatelné.)

11. Subjekt byl vystaven testovanému léku během 30 dnů před podáním dávky nebo 5 poločasů tohoto testovaného léku, pokud je znám (podle toho, co je delší).
12. Subjekt užíval schválené léky nebo rostlinné léky, které jsou středně silné nebo silné induktory a/nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4/5 (včetně třezalky tečkované) během 14 dnů nebo 5 pol. -životy screeningu, podle toho, co je delší.
13. Subjekt zkonzumuje sevillské pomeranče, grapefruit nebo grapefruitovou šťávu a/nebo pomelo, exotické citrusové plody nebo hybridy grapefruitu během 14 dnů nebo 5 poločasů dávkování, podle toho, co je delší.
14. Subjekt kouří více než 10 cigaret denně nebo ekvivalent v jiných tabákových výrobcích (vlastně hlášení).
15. Subjekt má v anamnéze vícečetné lékové alergie nebo anafylaxi související s léky.
16. Subjekt dostal živé očkování (kromě očkování proti sezónní chřipce) do 90 dnů od podání.
17. Subjekt je součástí personálu nebo rodinným příslušníkem výzkumného studijního personálu.
18. Subjekt je z jakéhokoli důvodu považován zkoušejícím za nevhodný pro tuto studii, včetně subjektu, který není schopen komunikovat nebo spolupracovat s zkoušejícím nebo klinickým personálem.
19. Subjekt podstoupil proceduru transjugulárního intrahepatického portosystémového zkratu (TIPS).
20. Pozitivní test na SARS-CoV-2 (těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2) nebo známky/příznaky infekce COVID-19 (Coronavirus Disease 2019).

21. Účastníci, kteří se v současné době účastní jiných intervenčních studií, včetně těch pro COVID-19, se nemohou účastnit klinických studií BMS, dokud nebude dosaženo vymývací doby specifické pro daný protokol. Pokud účastník studie dostal před screeningem hodnocenou vakcínu COVID-19 nebo jiný hodnocený produkt určený k léčbě nebo prevenci COVID-19, musí být registrace odložena, dokud se biologický dopad vakcíny nebo hodnoceného produktu nestabilizuje, jak určí diskuse mezi vyšetřovatel a lékařský monitor.

    Kritéria vyloučení pro subjekty s poruchou funkce jater (skupina A, B a C) Přítomnost kteréhokoli z následujících vyloučí subjekt s poruchou funkce jater ze zařazení.

22. Subjekt má jakýkoli nestabilní zdravotní stav, který se objeví během 3 měsíců před podepsáním ICF (s výjimkou jaterního poškození a souvisejících komorbidit podle uvážení zkoušejícího).
23. Subjekt má jakýkoli vážný zdravotní stav (s výjimkou jaterního poškození a souvisejících komplikací), klinicky významnou laboratorní abnormalitu nesouvisející s poškozením jater a souvisejícími komplikacemi nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat ICF a zúčastnit se studie podle uvážení zkoušejícího.
24. Subjekt má jaterní encefalopatii s časovou nebo místní dezorientací, somnolencí, strnulostí, rigiditou, komatem, žádnou osobností/chováním, rigiditou nebo hyperaktivními reflexy – nebo takové měl do 1 měsíce od screeningu.
25. Subjekt měl v anamnéze počínající/plánovanou transplantaci jater do 6 měsíců od screeningu nebo podstoupil transplantaci jater.

26. Subjekt má v anamnéze hepatorenální syndrom nebo hemolýzu.

    Kritéria vyloučení pro zdravého subjektu se shodou (skupina D) Přítomnost kterékoli z následujících položek vyloučí zdravého subjektu ze zápisu.

27. Subjekt má jakoukoli klinicky významnou laboratorní abnormalitu, která podle názoru zkoušejícího brání subjektu bezpečně dokončit studii.
28. Subjekt má jakékoli nestabilní klinicky významné onemocnění během 3 měsíců před studií.
29. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii.
30. Pozitivní testování na jakoukoli aktivní hepatitidu nebo hepatitidu B nebo C v anamnéze.