Farmakokinetikk av Enasidenib (CC-90007) hos deltakere med lett, moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier for alle emner (gruppe A, B, C, D) Hvert emne må tilfredsstille alle følgende kriterier for å bli registrert i studien.

1. Forsøkspersonen må forstå og frivillig signere et informert samtykkeskjema (ICF) før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres.
2. Forsøkspersonen er i stand til å kommunisere med etterforskeren, forstå og overholde kravene til studien, og godtar å overholde restriksjoner og eksamensplaner og andre protokollkrav.
3. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav, inkludert restriksjonene.
4. 4. Mann, eller ikke-gravid og ikke-ammende kvinne mellom ≥ 40 og ≤ 75 år på tidspunktet for signering av ICF.
5. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18 og ≤ 40 kg/m2 ved screening.
6. Ryggliggende systolisk blodtrykk (BP): 90 til 160 mmHg, liggende diastolisk blodtrykk: 50 til 100 mmHg, og puls: 40 til 100 bpm.
7. Motivet er afebrilt.

8. Kvinnelige forsøkspersoner som IKKE er i fertil alder må:

   en. Har blitt kirurgisk sterilisert minst 6 måneder før screening, eller være naturlig postmenopausal.

9. Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ graviditetstest ved screening og baseline-besøk. Mens de mottar IP og i minst 2 måneder etter å ha tatt den siste dosen av IP, må FCBP som deltar i aktivitet der unnfangelse er mulig bruke en av de godkjente prevensjonsalternativene.

10. Mannlige fag må:

    1. Øv ekte avholdenhet eller
    2. godta å bruke en barrieremetode for prevensjon under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller FCBP mens han deltar i studien, under doseavbrudd og i minst 2 måneder etter siste dose av IP, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi.

    Inklusjonskriterier for forsøkspersoner med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (gruppe A-C)

    Hvert forsøksperson med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon må også oppfylle alle gjeldende kriterier som er oppført nedenfor for studiestart:

11. Personen har moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon eller cirrhose på grunn av kronisk leversykdom og/eller tidligere alkoholbruk.

12. Personen har mild (gruppe A), moderat (gruppe B) eller alvorlig (gruppe C) nedsatt leverfunksjon som definert av Child-Pugh Score.

    1. Gruppe A-individer må ha lett nedsatt leverfunksjon og er pålagt å ha dokumentasjonsbekreftelse på diagnosen skrumplever ved biopsi, laparoskopi eller avbildningsstudie med en Child-Pugh-score på < 7, ved screening.
    2. Gruppe B-individer må ha moderat nedsatt leverfunksjon og må ha dokumentarisk bekreftelse på diagnosen skrumplever ved biopsi, laparoskopi eller bildediagnostikk med en Child-Pugh-score på ≥ 7 til ≤ 9, ved screening.
    3. Personer i gruppe C må ha alvorlig nedsatt leverfunksjon. Hvis biopsi eller laparoskopi ikke utføres før screening, kan pasienten bare inkluderes hvis de har kronisk leversykdom og objektive bevis på portalhypertensjon (ascitesdiagnose ved bildediagnostikk eller varicer), eller gjeldende medisinering for konsekvenser av portalhypertensjon.

    I begge tilfeller kreves en Child-Pugh-score på ≥ 10 til ≤ 14 ved screening. Forsøkspersoner bør registreres i gruppen som tilsvarer Child-Pugh-klassifiseringsskåren som mest nøyaktig gjenspeiler den alvorligste leversykdomsklassifiseringen i løpet av de siste 6 månedene (basert på tidligere medisinsk historie eller observasjon av fysisk undersøkelse).

13. Må være medisinsk stabil i minst 1 måned før screening med klinisk akseptabel sykehistorie, PE, kliniske laboratorietester, vitale tegn og 12-avlednings EKG-er forenlig med underliggende stabil mild (gruppe A), moderat (gruppe B) eller alvorlig (Gruppe C) nedsatt levertilstand, som bedømt av etterforskeren.

14. Pasienten har et normalt eller klinisk akseptabelt 12-avlednings-EKG ved screening. I tillegg:

    • Forsøksperson (mann eller kvinne) har en QTcF-verdi ≤ 500 msek ved screening.

15. Må være stabil ved samtidig medisinering før dosering med studiemedisin).
16. Personer kan behandles med diuretika for ascites; forsøkspersoner med alvorlig ascites på tidspunktet for registrering kan imidlertid bare inkluderes etter etterforskerens skjønn med sponsorens samtykke.

17. Personer kan ha en historie med encefalopati; de må imidlertid være på stabil behandling i minst 1 måned før screening, og må ikke ha hatt en akutt encefalopatisk episode i løpet av 1 måned før screening.

    Inkluderingskriterier for et matchet friskt emne (gruppe D)

    Hvert matchet friskt forsøksperson må også oppfylle alle gjeldende kriterier som er oppført nedenfor for studiestart:

18. Forsøkspersonen må være fri for enhver klinisk signifikant sykdom som kan forstyrre studieevalueringene.
19. Forsøkspersonen må ha leverrelaterte laboratorietestresultater innenfor de respektive referanseområdene eller med klinisk ubetydelige avvik fra disse som avtalt av etterforskeren.
20. Emnet i gruppe D må matche minst ett emne i gruppe A-C, etter behov med hensyn til kjønn, alder (± 10 år) og vekt (± 30 pounds).
21. Forsøkspersonen må være i god helse som bestemt av tidligere medisinsk historie, PE, vitale tegn, EKG og kliniske laboratoriesikkerhetstester. Kliniske laboratorietester (dvs. hematologi, kjemi og urinanalyse) og 12-avlednings-EKG må være innenfor normale grenser eller klinisk akseptable som vurderes av etterforskeren.
22. Pasienten har et normalt eller klinisk akseptabelt 12-avlednings-EKG ved screening. I tillegg:
23. Hvis mann, har forsøkspersonen en QTcF-verdi ≤ 450 msek ved screening;
24. Hvis kvinnen har en QTcF-verdi på ≤ 470 msek ved screening.

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier for alle emner (Gruppe A, B, C og D) Tilstedeværelsen av noen av følgende vil ekskludere et emne fra påmelding.

1. Emnet har en hvilken som helst tilstand eller omstendighet som hindrer emnet i å forstå og signere ICF.
2. Forsøkspersonen har en hvilken som helst tilstand som setter forsøkspersonen i en uakseptabel risiko ved å delta i studien eller vil forvirre evnen til å tolke data fra studien.
3. Forsøkspersonen har en betydelig medisinsk tilstand eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien etter etterforskers skjønn.

4. Personen har en eller flere kirurgiske eller medisinske tilstander som muligens påvirker legemiddelabsorpsjon, distribusjon, metabolisme, utskillelse, f.eks. bariatrisk prosedyre. Personer med kolecystektomi og appendektomi kan inkluderes.

   en. Personen har en estimert kreatininclearance < 60 ml/min, beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen - ved screening og baseline (dag -1).

5. Personen er gravid eller ammer.
6. Forsøkspersonen deltok i studie CC-90007-CP-003.
7. Individet donerte blod eller plasma innen 2 uker før doseadministrasjon til en blodbank eller bloddonasjonssenter.
8. Personen har en historie med alkoholmisbruk innen 6 måneder før første doseadministrasjon, eller positiv alkoholscreening.
9. Pasienten har en historie med narkotikamisbruk innen 6 måneder før første doseadministrasjon, eller positiv medikamentscreening som ikke stemmer overens med pasientens foreskrevne medisiner og/eller medisinske historie.

10. Personen er kjent for å ha aktiv serumhepatitt, eller ha et positivt resultat på testen for humant immunsviktvirus (HIV) antistoffer ved screening.

    • Kronisk eller forsvunnet hepatitt B eller hepatitt C er akseptabelt bare hvis følgetilstander er begrenset til leverinvolvering og dens påfølgende komorbiditeter. (dvs. vaskulitt, klinisk signifikant kryoglobulinemi osv. er uakseptable.)

11. Pasienten ble eksponert for et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager før dosering, eller 5 halveringstider av det undersøkelseslegemidlet, hvis kjent (det som er lengst).
12. Forsøkspersonen brukte godkjente medisiner eller urtemedisiner som er moderate eller sterke cytokrom P450 (CYP)1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4/5 induktorer og/eller hemmere (inkludert johannesurt) innen 5 halve dager eller 14 dager. - levetid for screening, avhengig av hva som er lengst.
13. Pasienten vil ha inntatt Sevilla-appelsiner, grapefrukt- eller grapefruktjuice og/eller pomelo, eksotiske sitrusfrukter eller grapefrukthybrider innen 14 dager eller 5 halveringstider etter dosering, avhengig av hva som er lengst.
14. Personen røyker mer enn 10 sigaretter per dag, eller tilsvarende i andre tobakksprodukter (egenrapportert).
15. Personen har en historie med flere legemiddelallergier eller legemiddelrelatert anafylaksi.
16. Pasienten har fått levende vaksinasjon (unntatt sesonginfluensavaksinasjon) innen 90 dager etter dosering.
17. Forsøkspersonen er en del av personalet eller et familiemedlem av undersøkelsesstaben.
18. Forsøkspersonen anses av etterforskeren for å være upassende for denne studien, inkludert en person som ikke er i stand til å kommunisere eller samarbeide med etterforskeren eller det kliniske personalet.
19. Personen har hatt en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) prosedyre.
20. Positiv SARS-CoV-2 (alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2) test eller tegn/symptomer på COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) infeksjon.

21. Deltakere for øyeblikket i andre intervensjonsforsøk, inkludert de for COVID-19, kan ikke delta i BMS kliniske studier før den protokollspesifikke utvaskingsperioden er oppnådd. Hvis en studiedeltaker har mottatt en undersøkelsesvaksine mot COVID-19 eller annet undersøkelsesprodukt utviklet for å behandle eller forebygge COVID-19 før screening, må registreringen utsettes til den biologiske effekten av vaksinen eller undersøkelsesproduktet er stabilisert, som bestemt ved diskusjon mellom etterforskeren og medisinsk monitor.

    Ekskluderingskriterier for forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon (Gruppe A, B og C) Tilstedeværelsen av noen av følgende vil ekskludere en pasient med nedsatt leverfunksjon fra registrering.

22. Forsøkspersonen har en ustabil medisinsk tilstand som oppstår innen 3 måneder før signering av ICF (ekskludert nedsatt leverfunksjon og tilhørende komorbiditeter etter etterforskers skjønn).
23. Forsøkspersonen har en alvorlig medisinsk tilstand (unntatt nedsatt leverfunksjon og relaterte komplikasjoner), klinisk signifikant laboratorieavvik som ikke er relatert til nedsatt leverfunksjon og relaterte komplikasjoner, eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen i å signere ICF og delta i studien etter etterforskers skjønn.
24. Pasienten har hepatisk encefalopati med tids- eller stedsdesorientering, somnolens, stupor, rigiditet, koma, ingen personlighet/atferd, rigiditet eller hyperaktive reflekser - eller har hatt slike innen 1 måned etter screening.
25. Personen har en historie med begynnende/planlagt levertransplantasjon innen 6 måneder etter screening eller har mottatt en levertransplantasjon.

26. Personen har en historie med hepatorenalt syndrom eller hemolyse.

    Ekskluderingskriterier for et matchet friskt emne (gruppe D) Tilstedeværelsen av et av følgende vil ekskludere et friskt matchende emne fra påmelding.

27. Forsøkspersonen har en klinisk signifikant laboratorieavvik som etter etterforskerens oppfatning anses å hindre forsøkspersonen i å fullføre studien på en sikker måte.
28. Forsøkspersonen har en ustabil klinisk signifikant sykdom innen 3 måneder før studien.
29. Forsøkspersonen har en betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien.
30. Positiv testing for aktiv hepatitt, eller historie med hepatitt B eller C.