Enasidenibin (CC-90007) farmakokinetiikka potilailla, joilla on lievä, keskivaikea ja vaikea maksan vajaatoiminta

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistumiskriteerit kaikille koehenkilöille (ryhmät A, B, C, D) Jokaisen koehenkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta se voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.

1. Tutkittavan on ymmärrettävä tietoinen suostumuslomake (ICF) ja allekirjoitettava se vapaaehtoisesti ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden/menettelyjen suorittamista.
2. Tutkittava kykenee kommunikoimaan tutkijan kanssa, ymmärtämään ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia sekä sitoutumaan noudattamaan rajoituksia ja tutkimusaikatauluja sekä muita protokollavaatimuksia.
3. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia, mukaan lukien rajoitukset.
4. 4. Mies tai ei-raskaana ja ei-imettävä nainen ≥ 40 - ≤ 75 vuoden ikä ICF:n allekirjoitushetkellä.
5. Painoindeksi (BMI) ≥ 18 ja ≤ 40 kg/m2 seulonnassa.
6. Systolinen verenpaine makuuasennossa (BP): 90 - 160 mmHg, diastolinen verenpaine makuuasennossa: 50 - 100 mmHg ja pulssi: 40 - 100 lyöntiä minuutissa.
7. Aihe on afebriili.

8. Naishenkilöiden, jotka EIVÄT ole hedelmällisessä iässä, tulee:

   a. Sinut on steriloitu kirurgisesti vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa tai luonnollisesti postmenopausaalinen.

9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti seulonta- ja peruskäynneillä. IP-hoidon aikana ja vähintään 2 kuukauden ajan viimeisen IP-annoksen ottamisen jälkeen FCBP:n, joka harjoittaa toimintaa, jossa hedelmöityminen on mahdollista, on käytettävä jotakin hyväksytyistä ehkäisyvaihtoehdoista.

10. Miesten oppiaineiden tulee:

    1. Harjoittele todellista raittiutta tai
    2. suostumaan käyttämään estemenetelmää ehkäisymenetelmässä seksuaalisessa kontaktissa raskaana olevan naisen tai FCBP:n kanssa tutkimukseen osallistumisen aikana, annosten keskeytysten aikana ja vähintään 2 kuukauden ajan viimeisen IP-annoksen jälkeen, vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia.

    Osallistumiskriteerit potilaille, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ryhmät A-C)

    Jokaisen koehenkilön, jolla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, on myös täytettävä kaikki alla luetellut sovellettavat kriteerit tutkimukseen pääsyä varten:

11. Potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta tai kirroosi, joka johtuu kroonisesta maksasairaudesta ja/tai aiemmasta alkoholin käytöstä.

12. Potilaalla on lievä (ryhmä A), keskivaikea (ryhmä B) tai vaikea (ryhmä C) maksan vajaatoiminta Child-Pugh-pistemäärän mukaan.

    1. Ryhmän A koehenkilöillä on oltava lievä maksan vajaatoiminta, ja heiltä vaaditaan dokumentaarinen vahvistus maksakirroosidiagnoosista, joka on tehty biopsialla, laparoskopialla tai kuvantamistutkimuksella Child-Pugh-pistemäärällä < 7 seulonnassa.
    2. Ryhmän B koehenkilöillä on oltava kohtalainen maksan vajaatoiminta, ja heiltä vaaditaan dokumentaarinen vahvistus kirroosidiagnoosista, joka on tehty biopsialla, laparoskopialla tai kuvantamistutkimuksella Child-Pugh-pisteillä ≥ 7 - ≤ 9 seulonnassa.
    3. Ryhmän C koehenkilöillä on oltava vaikea maksan vajaatoiminta. Jos biopsiaa tai laparoskopiaa ei tehdä ennen seulontaa, tutkittava voidaan ottaa mukaan vain, jos hänellä on krooninen maksasairaus ja objektiivinen näyttö portaalihypertensiosta (askitesdiagnoosi kuvantamalla tai suonikohjut) tai nykyinen lääkitys portaalihypertension seurauksiin.

    Molemmissa tapauksissa vaaditaan Child-Pugh-pisteet ≥ 10 - ≤ 14 seulonnassa. Koehenkilöt tulee kirjata ryhmään, joka vastaa Child-Pugh-luokituspisteitä, joka kuvastaa tarkimmin vakavimman maksasairauden luokitusta viimeisten 6 kuukauden ajalta (aiemman sairaushistorian tai fyysisen tarkastuksen havaintojen perusteella).

13. Sen on oltava lääketieteellisesti stabiili vähintään 1 kuukauden ajan ennen seulontaa kliinisesti hyväksyttävällä sairaushistorialla, PE, kliinisillä laboratoriotutkimuksilla, elintoiminnoilla ja 12-kytkentäisellä EKG:llä, jotka vastaavat taustalla olevaa vakaata lievää (ryhmä A), kohtalaista (ryhmä B) tai vaikeaa (Ryhmä C) maksan vajaatoiminta, tutkijan arvioiden mukaan.

14. Tutkittavalla on normaali tai kliinisesti hyväksyttävä 12-kytkentäinen EKG seulonnassa. Lisäksi:

    • Tutkittavan (mies tai nainen) QTcF-arvo on ≤ 500 ms seulonnassa.

15. Sen on oltava vakaa samanaikaisen lääkityksen aikana ennen tutkimuslääkkeen annostelua).
16. Potilaita voidaan hoitaa diureeteilla askites-oireisiin; Kuitenkin koehenkilöt, joilla on vaikea askites ilmoittautumishetkellä, voidaan ottaa mukaan vain tutkijan harkinnan mukaan sponsorin suostumuksella.

17. Potilailla voi olla enkefalopatia; Heidän on kuitenkin oltava vakaassa hoidossa vähintään kuukauden ajan ennen seulontaa, eikä heillä saa olla akuuttia enkefalopaattista episodia seulontaa edeltäneiden 1 kuukauden aikana.

    Osallistumiskriteerit sopivalle terveelle henkilölle (ryhmä D)

    Jokaisen vastaavan terveen koehenkilön on myös täytettävä kaikki alla luetellut sovellettavat kriteerit tutkimukseen pääsyä varten:

18. Tutkittavalla ei saa olla kliinisesti merkittäviä sairauksia, jotka voisivat häiritä tutkimuksen arviointeja.
19. Koehenkilöllä on oltava maksaan liittyviä laboratoriotutkimuksia vastaavilla viitearvoilla tai kliinisesti merkityksettömiä poikkeamia niistä, kuten tutkija on sopinut.
20. Ryhmän D koehenkilön on vastattava vähintään yhtä aihetta ryhmissä A–C tarpeen mukaan sukupuolen, iän (± 10 vuotta) ja painon (± 30 puntaa) suhteen.
21. Tutkittavan terveydentilan on oltava hyvä aiemman sairaushistorian, PE, elintoimintojen, EKG:n ja kliinisen laboratorion turvallisuustestien perusteella. Kliinisten laboratorioturvallisuustestien (eli hematologian, kemian ja virtsan analyysin) ja 12-kytkentäisten EKG:iden on oltava normaaleissa rajoissa tai tutkijan arvioiden mukaan kliinisesti hyväksyttäviä.
22. Tutkittavalla on normaali tai kliinisesti hyväksyttävä 12-kytkentäinen EKG seulonnassa. Lisäksi:
23. Jos koehenkilö on mies, sen QTcF-arvo on ≤ 450 ms seulonnassa;
24. Jos koehenkilö on nainen, sen QTcF-arvo on ≤ 470 ms seulonnassa.

Poissulkemiskriteerit:

Kaikkien koehenkilöiden poissulkemiskriteerit (A-, B-, C- ja D-ryhmät) Seuraavien tekijöiden läsnäolo sulkee koehenkilön ilmoittautumisesta.

1. Tutkittavalla on jokin ehto tai seikka, joka estää tutkittavaa ymmärtämästä ja allekirjoittamasta ICF:ää.
2. Tutkittavalla on jokin ehto, joka asettaa tutkittavalle kohtuuttoman riskin osallistua tutkimukseen tai häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja.
3. Tutkittavalla on jokin merkittävä sairaus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan.

4. Potilaalla on mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka mahdollisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan, erittymiseen, esim. bariatrinen toimenpide. Potilaat, joilla on kolekystektomia ja umpilisäkkeen poisto, voidaan ottaa mukaan.

   a. Potilaalla on arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min laskettuna käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa - seulonnassa ja lähtötilanteessa (päivä -1).

5. Kohde on raskaana tai imettää.
6. Koehenkilö osallistui tutkimukseen CC-90007-CP-003.
7. Potilas luovutti verta tai plasmaa 2 viikon sisällä ennen annoksen antamista veripankkiin tai verenluovutuskeskukseen.
8. Koehenkilöllä on alkoholin väärinkäyttö 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annoksen antoa tai positiivinen alkoholiseulonta.
9. Tutkittavalla on ollut huumeiden väärinkäyttöä 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annoksen antoa tai positiivinen lääkeseulonta, joka ei vastaa potilaan määräämää lääkitystä ja/tai sairaushistoriaa.

10. Potilaalla tiedetään olevan aktiivinen seerumihepatiitti tai hänellä on positiivinen tulos ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetestissä seulonnassa.

    • Krooninen tai parantunut hepatiitti B tai C-hepatiitti hyväksytään vain, jos seuraukset rajoittuvat maksavaurioihin ja sen seurannaissairauksiin. (eli vaskuliittia, kliinisesti merkittävää kryoglobulinemiaa jne. ei voida hyväksyä.)

11. Kohde altistui tutkittavalle lääkkeelle 30 päivän sisällä ennen annostelua tai tutkimuksen lääkkeen 5 puoliintumisaikaa, jos tiedetään (sen mukaan kumpi on pidempi).
12. Potilas käytti hyväksyttyjä lääkkeitä tai rohdosvalmisteita, jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja sytokromi P450 (CYP)1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4/5 indusoijia ja/tai estäjiä (mukaan lukien mäkikuisma) 14 päivän tai 5 puolen vuoden sisällä -seulonnan kesto sen mukaan, kumpi on pidempi.
13. Tutkittava on syönyt Sevillan appelsiineja, greippiä tai greippimehua ja/tai pomeloja, eksoottisia sitrushedelmiä tai greippihybridejä 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa annostelusta sen mukaan, kumpi on pidempi.
14. Tutkittava polttaa yli 10 savuketta päivässä tai vastaava määrä muita tupakkatuotteita (itse ilmoittama).
15. Koehenkilöllä on ollut useita lääkeaineallergioita tai lääkkeisiin liittyvä anafylaksia.
16. Potilas on saanut elävän rokotuksen (lukuun ottamatta kausi-influenssarokotusta) 90 päivän kuluessa annostelusta.
17. Tutkittava on osa tutkimushenkilöstöä tai tutkimushenkilöstön perheenjäsen.
18. Tutkija katsoo, että tutkittava on mistä tahansa syystä sopimaton tähän tutkimukseen, mukaan lukien tutkimushenkilö, joka ei pysty kommunikoimaan tai tekemään yhteistyötä tutkijan tai kliinisen henkilökunnan kanssa.
19. Koehenkilölle on tehty transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen shuntti (TIPS).
20. Positiivinen SARS-CoV-2 (vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2) -testi tai COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) -infektion merkit/oireet.

21. Osallistujat, jotka osallistuvat tällä hetkellä muihin interventiotutkimuksiin, mukaan lukien COVID-19-tutkimukset, eivät saa osallistua BMS-kliinisiin tutkimuksiin ennen kuin protokollakohtainen pesujakso on saavutettu. Jos tutkimukseen osallistuja on saanut tutkittavan COVID-19-rokotteen tai muun tutkimustuotteen, joka on suunniteltu COVID-19-taudin hoitoon tai ehkäisyyn ennen seulontaa, ilmoittautumista on lykättävä, kunnes rokotteen tai tutkimustuotteen biologinen vaikutus on vakiintunut, mikä määräytyy välisen keskustelun perusteella. tutkija ja lääketieteellinen monitori.

    Poissulkemiskriteerit potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ryhmät A, B ja C) Seuraavien henkilöiden läsnäolo sulkee maksan vajaatoimintaa sairastavan henkilön ilmoittautumisen ulkopuolelle.

22. Tutkittavalla on epävakaa lääketieteellinen tila 3 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista (pois lukien maksan vajaatoiminta ja siihen liittyvät liitännäissairaudet tutkijan harkinnan mukaan).
23. Tutkittavalla on jokin vakava sairaus (lukuun ottamatta maksan vajaatoimintaa ja siihen liittyviä komplikaatioita), kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeama, joka ei liity maksan vajaatoimintaan ja siihen liittyviin komplikaatioihin, tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi koehenkilöä allekirjoittamasta ICF:ää ja osallistumasta tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan.
24. Tutkittavalla on maksaenkefalopatia, johon liittyy ajan tai paikan disorientaatiota, uneliaisuutta, stuporia, jäykkyyttä, koomaa, ei persoonallisuutta/käyttäytymistä, jäykkyyttä tai hyperaktiivisia refleksejä – tai hänellä on ollut sellaisia ​​1 kuukauden sisällä seulonnasta.
25. Kohdehenkilöllä on ollut alkava/suunniteltu maksansiirto 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai hänelle on tehty maksansiirto.

26. Potilaalla on ollut hepatorenaalinen oireyhtymä tai hemolyysi.

    Hyväksytyn terveen koehenkilön poissulkemiskriteerit (ryhmä D) Jos jokin seuraavista tekijöistä on läsnä, terve vastaaja poistuu ilmoittautumisesta.

27. Koehenkilöllä on kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeavuus, jonka tutkijan näkemyksen mukaan katsotaan estävän tutkittavaa suorittamasta tutkimusta turvallisesti loppuun.
28. Koehenkilöllä on mikä tahansa epästabiili kliinisesti merkittävä sairaus 3 kuukauden aikana ennen tutkimusta.
29. Tutkittavalla on jokin merkittävä sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen.
30. Positiiviset testit aktiiviselle hepatiitille tai aiempia B- tai C-hepatiittia.