Farmacokinetiek van Enasidenib (CC-90007) bij deelnemers met milde, matige en ernstige leverinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

Opnamecriteria voor alle proefpersonen (groepen A, B, C, D) Elke proefpersoon moet aan alle volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen.

1. De proefpersoon moet een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
2. De proefpersoon is in staat om met de onderzoeker te communiceren, de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven, en ermee in te stemmen zich te houden aan beperkingen en onderzoeksschema's en andere protocolvereisten.
3. Proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten, inclusief de beperkingen.
4. 4. Man, of niet-zwangere en niet-zogende vrouw tussen ≥ 40 en ≤ 75 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
5. Body mass index (BMI) ≥ 18 en ≤ 40 kg/m2 bij screening.
6. Systolische bloeddruk (BP) in rugligging: 90 tot 160 mmHg, diastolische bloeddruk in rugligging: 50 tot 100 mmHg en hartslag: 40 tot 100 bpm.
7. Onderwerp is koortsvrij.

8. Vrouwelijke proefpersonen die NIET zwanger kunnen worden, moeten:

   A. Ten minste 6 maanden vóór de screening chirurgisch zijn gesteriliseerd, of van nature postmenopauzaal zijn.

9. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en basislijnbezoeken. Tijdens het ontvangen van IP en gedurende ten minste 2 maanden na inname van de laatste dosis IP, moeten FCBP die activiteiten ondernemen waarbij conceptie mogelijk is, een van de goedgekeurde anticonceptiemogelijkheden gebruiken.

10. Mannelijke proefpersonen moeten:

    1. Oefen echte onthouding of
    2. stem ermee in om een ​​barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of FCBP tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis IP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

    Inclusiecriteria voor proefpersonen met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis (Groep A-C)

    Elke proefpersoon met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis moet ook voldoen aan alle onderstaande toepasselijke criteria voor deelname aan het onderzoek:

11. Proefpersoon heeft een matige of ernstige leverfunctiestoornis of cirrose als gevolg van een chronische leveraandoening en/of eerder alcoholgebruik.

12. Proefpersoon heeft een lichte (groep A), matige (groep B) of ernstige (groep C) leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door de Child-Pugh-score.

    1. Proefpersonen uit Groep A moeten een lichte leverfunctiestoornis hebben en moeten bij de screening een schriftelijke bevestiging hebben van de diagnose cirrose door middel van een biopsie, laparoscopie of beeldvormend onderzoek met een Child-Pugh-score van < 7.
    2. Groep B-proefpersonen moeten een matige leverfunctiestoornis hebben en moeten bij de screening een schriftelijke bevestiging hebben van de diagnose cirrose door middel van een biopsie, laparoscopie of beeldvormend onderzoek met een Child-Pugh-score van ≥ 7 tot ≤ 9.
    3. Patiënten uit Groep C moeten een ernstige leverfunctiestoornis hebben. Als er geen biopsie of laparoscopie wordt uitgevoerd voorafgaand aan de screening, kan de proefpersoon alleen worden opgenomen als deze een chronische leveraandoening heeft en objectief bewijs heeft van portale hypertensie (diagnose van ascites door middel van beeldvorming of varices), of huidige medicatie voor de gevolgen van portale hypertensie.

    In beide gevallen is een Child-Pugh-score van ≥ 10 tot ≤ 14 bij screening vereist. Proefpersonen moeten worden ingeschreven in de groep die overeenkomt met de Child-Pugh-classificatiescore die de classificatie van de meest ernstige leverziekte in de afgelopen 6 maanden het meest nauwkeurig weergeeft (gebaseerd op medische voorgeschiedenis of observatie bij lichamelijk onderzoek).

13. Moet medisch stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening met een klinisch aanvaardbare medische geschiedenis, PE, klinische laboratoriumtests, vitale functies en 12-lead ECG's die consistent zijn met de onderliggende stabiele milde (groep A), matige (groep B) of ernstige (Groep C) leverinsufficiëntie, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

14. Proefpersoon heeft bij screening een normaal of klinisch acceptabel 12-afleidingen ECG. In aanvulling:

    • Proefpersoon (man of vrouw) heeft een QTcF-waarde ≤ 500 msec bij screening.

15. Moet stabiel zijn op een gelijktijdig medicatieregime vóór dosering met het onderzoeksgeneesmiddel).
16. Onderwerpen kunnen worden behandeld met diuretica voor ascites; proefpersonen met ernstige ascites op het moment van inschrijving mogen echter alleen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker en met instemming van de sponsor.

17. Onderwerpen kunnen een voorgeschiedenis van encefalopathie hebben; ze moeten echter minstens 1 maand voorafgaand aan de screening een stabiele behandeling ondergaan en mogen in de 1 maand voorafgaand aan de screening geen acute encefalopathische episode hebben gehad.

    Inclusiecriteria voor een gematchte gezonde proefpersoon (groep D)

    Elke gematchte gezonde proefpersoon moet ook voldoen aan alle onderstaande toepasselijke criteria voor deelname aan het onderzoek:

18. De proefpersoon moet vrij zijn van enige klinisch significante ziekte die de onderzoeksevaluaties zou verstoren.
19. Proefpersoon moet levergerelateerde laboratoriumtestresultaten hebben binnen de respectieve referentiebereiken of met klinisch niet-significante afwijkingen daarvan, zoals overeengekomen door de onderzoeker.
20. Proefpersoon in Groep D moet overeenkomen met ten minste één proefpersoon in Groep A-C, naar behoefte met betrekking tot geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en gewicht (± 30 pond).
21. De proefpersoon moet in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald aan de hand van de medische voorgeschiedenis, PE, vitale functies, ECG en klinische laboratoriumveiligheidstests. Klinische laboratoriumveiligheidstests (dwz hematologie, chemie en urineonderzoek) en 12-afleidingen ECG's moeten binnen normale limieten of klinisch aanvaardbaar zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
22. Proefpersoon heeft bij screening een normaal of klinisch acceptabel 12-afleidingen ECG. In aanvulling:
23. Indien mannelijk, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 450 msec bij screening;
24. Indien vrouw, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 470 msec bij screening.

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria voor alle proefpersonen (groep A, B, C en D) De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een proefpersoon uit van inschrijving.

1. De proefpersoon heeft een aandoening of omstandigheid waardoor de proefpersoon de ICF niet kan begrijpen en ondertekenen.
2. Proefpersoon heeft een aandoening waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt om deel te nemen aan het onderzoek of waardoor het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war zou kunnen worden gebracht.
3. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening of psychiatrische ziekte die de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek naar goeddunken van de onderzoeker.

4. Proefpersoon heeft een chirurgische of medische aandoening die mogelijk van invloed is op de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen, bijv. een bariatrische procedure. Onderwerpen met cholecystectomie en appendectomie kunnen worden opgenomen.

   A. Proefpersoon heeft een geschatte creatinineklaring < 60 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule - bij screening en baseline (dag -1).

5. Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
6. Proefpersoon nam deel aan onderzoek CC-90007-CP-003.
7. Proefpersoon heeft binnen 2 weken vóór toediening van de dosis bloed of plasma gedoneerd aan een bloedbank of bloeddonatiecentrum.
8. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik binnen 6 maanden vóór de eerste dosistoediening of positieve alcoholscreening.
9. Proefpersoon heeft een geschiedenis van drugsmisbruik binnen 6 maanden vóór de eerste dosistoediening, of een positieve drugscreening die niet consistent is met de voorgeschreven medicatie en/of medische geschiedenis van de patiënt.

10. Van de patiënt is bekend dat hij actieve serumhepatitis heeft of een positief resultaat heeft op de test voor antistoffen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).

    • Chronische of verdwenen hepatitis B of hepatitis C zijn alleen acceptabel als de gevolgen beperkt blijven tot leveraandoening en de daaruit voortvloeiende comorbiditeiten. (dwz vasculitis, klinisch significante cryoglobulinemie, enz. zijn onaanvaardbaar.)

11. Proefpersoon werd blootgesteld aan een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen vóór toediening, of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (welke van de twee het langst is).
12. Proefpersoon gebruikte goedgekeurde medicijnen of kruidengeneesmiddelen die matige of sterke cytochroom P450 (CYP)1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- en CYP3A4/5-inductoren en/of -remmers zijn (waaronder sint-janskruid) binnen 14 dagen of 5 helft - levensduur van screening, afhankelijk van welke langer is.
13. De proefpersoon heeft Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap en/of pomelo's, exotische citrusvruchten of grapefruithybriden geconsumeerd binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden na toediening, welke van de twee het langst is.
14. Betrokkene rookt meer dan 10 sigaretten per dag, of het equivalent daarvan in andere tabaksproducten (zelfgerapporteerd).
15. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van meerdere drugsallergieën of drugsgerelateerde anafylaxie.
16. Proefpersoon heeft binnen 90 dagen na toediening een levende vaccinatie gekregen (exclusief seizoensgriepvaccinatie).
17. Proefpersoon maakt deel uit van het stafpersoneel of een familielid van het onderzoekspersoneel.
18. De proefpersoon wordt om welke reden dan ook door de onderzoeker ongeschikt geacht voor dit onderzoek, inclusief een proefpersoon die niet in staat is om te communiceren of samen te werken met de onderzoeker of het klinisch personeel.
19. Proefpersoon heeft een transjugulaire intrahepatische portosystemische shuntprocedure (TIPS) ondergaan.
20. Positieve SARS-CoV-2 (ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2) test of tekenen/symptomen van COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) infectie.

21. Deelnemers die momenteel deelnemen aan andere interventieonderzoeken, waaronder die voor COVID-19, mogen niet deelnemen aan klinische BMS-onderzoeken totdat de protocolspecifieke wash-outperiode is bereikt. Als een studiedeelnemer voorafgaand aan de screening een COVID-19-onderzoeksvaccin of een ander onderzoeksproduct heeft gekregen dat is ontworpen om COVID-19 te behandelen of te voorkomen, moet de inschrijving worden uitgesteld totdat de biologische impact van het vaccin of het onderzoeksproduct is gestabiliseerd, zoals bepaald door overleg tussen de onderzoeker en de medische monitor.

    Uitsluitingscriteria voor proefpersonen met leverfunctiestoornis (Groep A, B en C) De aanwezigheid van een van de volgende criteria zal een proefpersoon met leverfunctiestoornis uitsluiten van inschrijving.

22. Proefpersoon heeft een onstabiele medische aandoening die optreedt binnen 3 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICF (exclusief leverfunctiestoornis en bijbehorende comorbiditeiten naar goeddunken van de onderzoeker).
23. Proefpersoon heeft een ernstige medische aandoening (exclusief leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties), klinisch significante laboratoriumafwijkingen die geen verband houden met leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties, of psychiatrische aandoening die de patiënt ervan zou weerhouden om de ICF te ondertekenen en deel te nemen aan het onderzoek naar goeddunken van de onderzoeker.
24. Proefpersoon heeft hepatische encefalopathie met tijd- of plaatsdesoriëntatie, slaperigheid, stupor, rigiditeit, coma, geen persoonlijkheid/gedrag, rigiditeit of hyperactieve reflexen - of heeft dit gehad binnen 1 maand na screening.
25. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van beginnende/geplande levertransplantatie binnen 6 maanden na screening of heeft een levertransplantatie ondergaan.

26. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van hepatorenaal syndroom of hemolyse.

    Uitsluitingscriteria voor een gezonde match-proefpersoon (groep D) De aanwezigheid van een van de volgende zaken zal een gezonde match-proefpersoon uitsluiten van inschrijving.

27. De proefpersoon heeft een klinisch significante laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon ervan weerhoudt het onderzoek veilig af te ronden.
28. Proefpersoon heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek een onstabiele, klinisch significante ziekte.
29. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
30. Positief getest op actieve hepatitis of voorgeschiedenis van hepatitis B of C.