Farmacocinetica di Enasidenib (CC-90007) in partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata e grave

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per tutti i soggetti (Gruppi A, B, C, D) Ogni soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato nello studio.

1. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF) prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
2. Il soggetto è in grado di comunicare con lo sperimentatore, comprendere e rispettare i requisiti dello studio e accettare di aderire alle restrizioni, ai programmi degli esami e ad altri requisiti del protocollo.
3. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo, comprese le restrizioni.
4. 4. Maschio o femmina non incinta e che non allatta di età compresa tra ≥ 40 e ≤ 75 anni al momento della firma dell'ICF.
5. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 e ≤ 40 kg/m2 allo screening.
6. Pressione arteriosa sistolica in posizione supina: da 90 a 160 mmHg, pressione diastolica in posizione supina: da 50 a 100 mmHg e frequenza cardiaca: da 40 a 100 bpm.
7. Il soggetto è afebbrile.

8. I soggetti di sesso femminile NON in età fertile devono:

   UN. Sono stati sterilizzati chirurgicamente almeno 6 mesi prima dello screening o sono naturalmente in postmenopausa.

9. Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza negativo alle visite di screening e al basale. Mentre ricevono IP e per almeno 2 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di IP, FCBP che si impegna in attività in cui è possibile il concepimento deve utilizzare una delle opzioni contraccettive approvate.

10. I soggetti maschi devono:

    1. Pratica la vera astinenza o
    2. accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il contatto sessuale con una donna incinta o FCBP durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose di IP, anche se ha subito una vasectomia con successo.

    Criteri di inclusione per soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (Gruppi A-C)

    Ogni soggetto con compromissione epatica lieve, moderata o grave deve inoltre soddisfare tutti i criteri applicabili elencati di seguito per l'ammissione allo studio:

11. - Il soggetto ha compromissione epatica moderata o grave o cirrosi dovuta a malattia epatica cronica e/o precedente consumo di alcol.

12. - Il soggetto ha compromissione epatica lieve (Gruppo A), moderata (Gruppo B) o grave (Gruppo C) come definito dal punteggio Child-Pugh.

    1. I soggetti del gruppo A devono avere una compromissione epatica lieve e devono avere una conferma documentale della diagnosi di cirrosi effettuata mediante biopsia, laparoscopia o studio di imaging con un punteggio Child-Pugh <7, allo screening.
    2. I soggetti del gruppo B devono avere una compromissione epatica moderata e devono avere una conferma documentale della diagnosi di cirrosi effettuata mediante biopsia, laparoscopia o studio di imaging con un punteggio Child-Pugh da ≥ 7 a ≤ 9, allo screening.
    3. I soggetti del gruppo C devono avere una grave compromissione epatica. Se la biopsia o la laparoscopia non viene eseguita prima dello screening, il soggetto può essere incluso solo se ha una malattia epatica cronica e evidenza obiettiva di ipertensione portale (diagnosi di ascite mediante imaging o varici) o farmaci in corso per le conseguenze dell'ipertensione portale.

    In entrambi i casi è richiesto un punteggio Child-Pugh da ≥ 10 a ≤ 14 allo screening. I soggetti devono essere arruolati nel gruppo corrispondente al punteggio di classificazione Child-Pugh che riflette nel modo più accurato la classificazione della malattia epatica più grave negli ultimi 6 mesi (basata sulla storia medica passata o sull'osservazione dell'esame obiettivo).

13. Deve essere stabile dal punto di vista medico per almeno 1 mese prima dello screening con anamnesi clinicamente accettabile, PE, test clinici di laboratorio, segni vitali ed ECG a 12 derivazioni coerenti con il sottostante stabile lieve (Gruppo A), moderato (Gruppo B) o grave (Gruppo C) condizione di compromissione epatica, come giudicato dallo sperimentatore.

14. Il soggetto ha un ECG a 12 derivazioni normale o clinicamente accettabile allo screening. Inoltre:

    • Il soggetto (maschio o femmina) ha un valore QTcF ≤ 500 msec allo screening.

15. Deve essere stabile su un regime terapeutico concomitante prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio).
16. I soggetti possono essere trattati con diuretici per l'ascite; tuttavia, i soggetti con ascite grave al momento dell'arruolamento possono essere inclusi solo a discrezione dello sperimentatore con il consenso dello sponsor.

17. I soggetti possono avere una storia di encefalopatia; tuttavia, devono essere in trattamento stabile per almeno 1 mese prima dello screening e non devono aver avuto un episodio encefalopatico acuto nei 1 mesi precedenti lo screening.

    Criteri di inclusione per un soggetto sano abbinato (Gruppo D)

    Ogni soggetto sano abbinato deve inoltre soddisfare tutti i criteri applicabili elencati di seguito per l'ingresso nello studio:

18. Il soggetto deve essere libero da qualsiasi malattia clinicamente significativa che possa interferire con le valutazioni dello studio.
19. Il soggetto deve avere risultati dei test di laboratorio correlati al fegato entro i rispettivi intervalli di riferimento o con escursioni clinicamente non significative da essi come concordato dallo sperimentatore.
20. Il soggetto del gruppo D deve corrispondere ad almeno un soggetto dei gruppi A-C, secondo necessità rispetto a sesso, età (± 10 anni) e peso (± 30 libbre).
21. Il soggetto deve essere in buona salute come determinato dalla storia medica passata, PE, segni vitali, ECG e test di sicurezza del laboratorio clinico. I test di sicurezza del laboratorio clinico (ad es., ematologia, chimica e analisi delle urine) e gli ECG a 12 derivazioni devono rientrare nei limiti normali o essere clinicamente accettabili a giudizio dello sperimentatore.
22. Il soggetto ha un ECG a 12 derivazioni normale o clinicamente accettabile allo screening. Inoltre:
23. Se maschio, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 450 msec allo screening;
24. Se femmina, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 470 msec allo screening.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione per tutti i soggetti (Gruppo A, B, C e D) La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione.

1. Il soggetto ha qualsiasi condizione o circostanza che impedisce al soggetto di comprendere e firmare l'ICF.
2. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione che esponga il soggetto a un rischio inaccettabile di partecipare allo studio o confonderebbe la capacità di interpretare i dati dello studio.
3. - Il soggetto ha una condizione medica o una malattia psichiatrica significativa che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio a discrezione dello sperimentatore.

4. Il soggetto ha una o più condizioni chirurgiche o mediche che potrebbero influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l'escrezione del farmaco, ad es. Procedura bariatrica. Possono essere inclusi soggetti con colecistectomia e appendicectomia.

   UN. Il soggetto ha una clearance della creatinina stimata < 60 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault allo screening e al basale (giorno -1).

5. Il soggetto è incinta o sta allattando.
6. Il soggetto ha partecipato allo studio CC-90007-CP-003.
7. Il soggetto ha donato sangue o plasma entro 2 settimane prima della somministrazione della dose a una banca del sangue o a un centro per la donazione del sangue.
8. - Il soggetto ha una storia di abuso di alcol entro 6 mesi prima della prima somministrazione della dose o screening alcolico positivo.
9. - Il soggetto ha una storia di abuso di droghe nei 6 mesi precedenti la somministrazione della prima dose o screening positivo del farmaco che non è coerente con il farmaco prescritto dal paziente e/o con la storia medica.

10. Il soggetto è noto per avere un'epatite sierica attiva o avere un risultato positivo al test per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.

    • L'epatite B o l'epatite C cronica o risolta sono accettabili solo se le sequele sono limitate all'interessamento epatico e alle conseguenti comorbilità. (vale a dire, vasculite, crioglobulinemia clinicamente significativa, ecc. sono inaccettabili.)

11. Il soggetto è stato esposto a un farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della somministrazione o 5 emivite di quel farmaco sperimentale, se noto (a seconda di quale sia il più lungo).
12. Il soggetto ha utilizzato farmaci approvati o medicinali erboristici che sono induttori e/o inibitori moderati o forti del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni o 5 e mezzo -durata dello screening, qualunque sia il più lungo.
13. Il soggetto avrà consumato arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pomelo, agrumi esotici o ibridi di pompelmo entro 14 giorni o 5 emivite dalla somministrazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
14. Il soggetto fuma più di 10 sigarette al giorno, o l'equivalente in altri prodotti del tabacco (autodichiarato).
15. Il soggetto ha una storia di più allergie ai farmaci o anafilassi correlata ai farmaci.
16. Il soggetto ha ricevuto la vaccinazione dal vivo (esclusa la vaccinazione contro l'influenza stagionale) entro 90 giorni dalla somministrazione.
17. Il soggetto fa parte del personale dello staff o un membro della famiglia del personale dello studio sperimentale.
18. - Il soggetto è, per qualsiasi motivo, ritenuto inappropriato dallo sperimentatore per questo studio, incluso un soggetto che non è in grado di comunicare o collaborare con lo sperimentatore o il personale clinico.
19. Il soggetto ha subito una procedura di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS).
20. Test positivo SARS-CoV-2 (sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2) o segni/sintomi di infezione da COVID-19 (Coronavirus Disease 2019).

21. I partecipanti attualmente ad altri studi interventistici, compresi quelli per COVID-19, non possono partecipare a studi clinici sul BMS fino al raggiungimento del periodo di washout specifico del protocollo. Se un partecipante allo studio ha ricevuto un vaccino COVID-19 sperimentale o altro prodotto sperimentale progettato per trattare o prevenire COVID-19 prima dello screening, l'arruolamento deve essere ritardato fino a quando l'impatto biologico del vaccino o del prodotto sperimentale non si sarà stabilizzato, come determinato dalla discussione tra l'investigatore e il monitor medico.

    Criteri di esclusione per soggetti con compromissione epatica (Gruppo A, B e C) La presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri escluderà un soggetto con compromissione epatica dall'arruolamento.

22. - Il soggetto ha una condizione medica instabile che si verifica entro 3 mesi prima della firma dell'ICF (esclusa l'insufficienza epatica e le comorbilità associate a discrezione dello sperimentatore).
23. - Il soggetto presenta una condizione medica grave (esclusa l'insufficienza epatica e le relative complicanze), un'anomalia di laboratorio clinicamente significativa non correlata all'insufficienza epatica e alle relative complicanze o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare l'ICF e di partecipare allo studio a discrezione dello sperimentatore.
24. - Il soggetto ha encefalopatia epatica con disorientamento temporale o spaziale, sonnolenza, stupore, rigidità, coma, nessuna personalità/comportamento, rigidità o riflessi iperattivi - o ne ha avuti entro 1 mese dallo screening.
25. - Il soggetto ha una storia di trapianto di fegato incipiente/pianificato entro 6 mesi dallo screening o ha ricevuto un trapianto di fegato.

26. Il soggetto ha una storia di sindrome epatorenale o emolisi.

    Criteri di esclusione per un soggetto sano corrispondente (Gruppo D) La presenza di uno dei seguenti elementi escluderà un soggetto sano compatibile dall'arruolamento.

27. - Il soggetto presenta anomalie di laboratorio clinicamente significative che, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono considerate tali da impedire al soggetto di completare lo studio in sicurezza.
28. - Il soggetto ha una malattia clinicamente significativa instabile entro 3 mesi prima dello studio.
29. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
30. Test positivo per qualsiasi epatite attiva o storia di epatite B o C.