Farmacocinética do Enasidenib (CC-90007) em Participantes com Insuficiência Hepática Leve, Moderada e Grave

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão para todos os indivíduos (Grupos A, B, C, D) Cada indivíduo deve satisfazer todos os seguintes critérios para ser incluído no estudo.

1. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado (TCLE) antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
2. O sujeito é capaz de se comunicar com o investigador, entender e cumprir os requisitos do estudo e concordar em aderir às restrições e cronogramas de exames e outros requisitos do protocolo.
3. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo, incluindo as restrições.
4. 4. Homem, ou mulher não grávida e não lactante entre ≥ 40 e ≤ 75 anos de idade no momento da assinatura do TCLE..
5. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 e ≤ 40 kg/m2 na triagem.
6. Pressão arterial (PA) sistólica supina: 90 a 160 mmHg, PA diastólica supina: 50 a 100 mmHg e frequência de pulso: 40 a 100 bpm.
7. O sujeito está afebril.

8. Sujeitos do sexo feminino NÃO com potencial para engravidar devem:

   a. Ter sido esterilizado cirurgicamente pelo menos 6 meses antes da triagem, ou estar naturalmente na pós-menopausa.

9. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez negativo nas visitas de triagem e linha de base. Enquanto estiver recebendo IP e por pelo menos 2 meses após tomar a última dose de IP, FCBP que se envolver em atividade em que a concepção seja possível deve usar uma das opções contraceptivas aprovadas.

10. Sujeitos do sexo masculino devem:

    1. Pratique a verdadeira abstinência ou
    2. concorda em usar um método anticoncepcional de barreira durante o contato sexual com uma mulher grávida ou FCBP durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 2 meses após a última dose de IP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

    Critérios de inclusão para indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Grupos A-C)

    Cada indivíduo com insuficiência hepática leve, moderada ou grave também deve atender a todos os critérios aplicáveis ​​listados abaixo para entrada no estudo:

11. O sujeito tem insuficiência hepática moderada ou grave ou cirrose devido a doença hepática crônica e/ou uso prévio de álcool.

12. O indivíduo tem insuficiência hepática leve (Grupo A), moderada (Grupo B) ou grave (Grupo C), conforme definido pelo Índice de Child-Pugh.

    1. Os indivíduos do Grupo A devem ter insuficiência hepática leve e devem ter confirmação documental do diagnóstico de cirrose feita por biópsia, laparoscopia ou estudo de imagem com uma pontuação de Child-Pugh < 7, na triagem.
    2. Os indivíduos do grupo B devem ter insuficiência hepática moderada e devem ter confirmação documental do diagnóstico de cirrose feita por biópsia, laparoscopia ou estudo de imagem com uma pontuação de Child-Pugh de ≥ 7 a ≤ 9, na triagem.
    3. Os indivíduos do grupo C devem ter insuficiência hepática grave. Se a biópsia ou laparoscopia não for realizada antes da triagem, o indivíduo pode ser incluído apenas se tiver doença hepática crônica e evidência objetiva de hipertensão portal (diagnóstico de ascite por imagem ou varizes) ou medicação atual para consequências da hipertensão portal.

    Em ambos os casos, uma pontuação de Child-Pugh de ≥ 10 a ≤ 14 na triagem é necessária. Os indivíduos devem ser inscritos no grupo correspondente ao escore de classificação de Child-Pugh que reflita com mais precisão a classificação de doença hepática mais grave nos últimos 6 meses (com base no histórico médico anterior ou na observação do exame físico).

13. Deve estar clinicamente estável por pelo menos 1 mês antes da triagem com histórico médico clinicamente aceitável, PE, testes de laboratório clínico, sinais vitais e ECGs de 12 derivações consistentes com o subjacente estável leve (Grupo A), moderado (Grupo B) ou grave (Grupo C) condição de insuficiência hepática, conforme julgado pelo investigador.

14. O sujeito tem um ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável na triagem. Além disso:

    • O indivíduo (homem ou mulher) tem um valor de QTcF ≤ 500 ms na triagem.

15. Deve ser estável em um regime de medicação concomitante antes da dosagem com o medicamento do estudo).
16. Os indivíduos podem ser tratados com diuréticos para ascite; no entanto, indivíduos com ascite grave no momento da inscrição só podem ser incluídos a critério do investigador com o consentimento do Patrocinador.

17. Os indivíduos podem ter um histórico de encefalopatia; no entanto, eles devem estar em tratamento estável por pelo menos 1 mês antes da triagem e não devem ter tido um episódio encefalopático agudo nos 1 meses anteriores à triagem.

    Critérios de inclusão para um indivíduo saudável compatível (Grupo D)

    Cada sujeito saudável compatível também deve atender a todos os critérios aplicáveis ​​listados abaixo para entrada no estudo:

18. O sujeito deve estar livre de qualquer doença clinicamente significativa que interfira nas avaliações do estudo.
19. O sujeito deve ter resultados de testes laboratoriais relacionados ao fígado dentro dos respectivos intervalos de referência ou com excursões clinicamente insignificantes, conforme acordado pelo Investigador.
20. O sujeito no Grupo D deve corresponder a pelo menos um sujeito nos Grupos A-C, conforme necessário com relação ao sexo, idade (± 10 anos) e peso (± 30 libras).
21. O sujeito deve estar em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, EP, sinais vitais, ECG e testes de segurança de laboratório clínico. Testes de segurança de laboratório clínico (ou seja, hematologia, química e urinálise) e ECGs de 12 derivações devem estar dentro dos limites normais ou clinicamente aceitáveis, conforme julgado pelo investigador.
22. O sujeito tem um ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável na triagem. Além disso:
23. Se for do sexo masculino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 450 ms na triagem;
24. Se for do sexo feminino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 470 ms na triagem.

Critério de exclusão:

Critérios de Exclusão para Todas as Disciplinas (Grupos A, B, C e D) A presença de qualquer um dos itens a seguir excluirá uma disciplina da inscrição.

1. O sujeito tem qualquer condição ou circunstância que o impeça de entender e assinar o TCLE.
2. O sujeito tem qualquer condição que o coloque em um risco inaceitável de participar do estudo ou que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
3. O sujeito tem qualquer condição médica significativa ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo a critério do Investigador.

4. O sujeito tem qualquer condição cirúrgica ou médica que possivelmente afete a absorção, distribuição, metabolismo, excreção de drogas, por exemplo, procedimento bariátrico. Indivíduos com colecistectomia e apendicectomia podem ser incluídos.

   a. O sujeito tem uma depuração de creatinina estimada < 60 mL/min, conforme calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault - na triagem e na linha de base (Dia -1).

5. O sujeito está grávida ou está amamentando.
6. O sujeito participou do Estudo CC-90007-CP-003.
7. O sujeito doou sangue ou plasma dentro de 2 semanas antes da administração da dose a um banco de sangue ou centro de doação de sangue.
8. O sujeito tem um histórico de abuso de álcool dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose ou teste de álcool positivo.
9. O sujeito tem um histórico de abuso de drogas dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose, ou triagem de drogas positiva que não é consistente com a medicação prescrita do paciente e/ou histórico médico.

10. Sabe-se que o sujeito tem hepatite sérica ativa ou tem um resultado positivo no teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.

    • Hepatite B ou Hepatite C crônica ou resolvida são aceitáveis ​​apenas se as sequelas estiverem limitadas ao envolvimento hepático e suas comorbidades consequentes. (ou seja, vasculite, crioglobulinemia clinicamente significativa, etc. são inaceitáveis).

11. O sujeito foi exposto a um medicamento experimental dentro de 30 dias antes da dosagem, ou 5 meias-vidas desse medicamento experimental, se conhecido (o que for mais longo).
12. O sujeito usou medicamentos aprovados ou fitoterápicos que são indutores e/ou inibidores moderados ou fortes do citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 e/ou inibidores (incluindo erva de São João) em 14 dias ou 5 meses -vidas de triagem, o que for mais longo.
13. O indivíduo terá consumido laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja e/ou pomelos, frutas cítricas exóticas ou híbridos de toranja em 14 dias ou 5 meias-vidas após a dosagem, o que for mais longo.
14. Sujeito fuma mais de 10 cigarros por dia, ou o equivalente em outros produtos de tabaco (autorrelatado).
15. O sujeito tem um histórico de múltiplas alergias a medicamentos ou anafilaxia relacionada a medicamentos.
16. O sujeito recebeu vacinação viva (excluindo a vacinação contra a gripe sazonal) dentro de 90 dias após a administração.
17. O sujeito faz parte do pessoal da equipe ou um membro da família da equipe do estudo investigativo.
18. O sujeito é, por qualquer motivo, considerado pelo investigador como inadequado para este estudo, incluindo um sujeito incapaz de se comunicar ou cooperar com o investigador ou a equipe clínica.
19. O sujeito foi submetido a um procedimento de derivação portossistêmica intra-hepática transjugular (TIPS).
20. Teste positivo de SARS-CoV-2 (síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2) ou sinais/sintomas de infecção por COVID-19 (Doença de Coronavírus 2019).

21. Os participantes atualmente em outros ensaios intervencionais, incluindo aqueles para COVID-19, não podem participar de ensaios clínicos de BMS até que o período de washout específico do protocolo seja alcançado. Se um participante do estudo recebeu uma vacina experimental contra COVID-19 ou outro produto experimental desenvolvido para tratar ou prevenir a COVID-19 antes da triagem, a inscrição deve ser adiada até que o impacto biológico da vacina ou produto experimental seja estabilizado, conforme determinado por discussão entre o Investigador e o Monitor Médico.

    Critérios de Exclusão para Indivíduos com Insuficiência Hepática (Grupos A, B e C) A presença de qualquer um dos itens a seguir excluirá da inscrição um indivíduo com insuficiência hepática.

22. O sujeito tem qualquer condição médica instável ocorrendo dentro de 3 meses antes da assinatura do ICF (excluindo insuficiência hepática e comorbidades associadas a critério do Investigador).
23. O sujeito tem qualquer condição médica grave (excluindo insuficiência hepática e complicações relacionadas), anormalidade laboratorial clinicamente significativa não relacionada a insuficiência hepática e complicações relacionadas ou doença psiquiátrica que impediria o sujeito de assinar o ICF e participar do estudo a critério do investigador.
24. O indivíduo tem encefalopatia hepática com desorientação de tempo ou lugar, sonolência, estupor, rigidez, coma, ausência de personalidade/comportamento, rigidez ou reflexos hiperativos - ou os teve dentro de 1 mês após a triagem.
25. O sujeito tem um histórico de transplante de fígado incipiente/planejado dentro de 6 meses após a triagem ou recebeu um transplante de fígado.

26. O sujeito tem um histórico de síndrome hepatorrenal ou hemólise.

    Critérios de Exclusão para um Indivíduo Saudável Compatível (Grupo D) A presença de qualquer um dos itens a seguir excluirá um indivíduo compatível saudável da inscrição.

27. O sujeito tem qualquer anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, na opinião do investigador, é considerada para impedir que o sujeito conclua o estudo com segurança.
28. O sujeito tem qualquer doença clinicamente significativa instável dentro de 3 meses antes do estudo.
29. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
30. Teste positivo para qualquer hepatite ativa ou histórico de hepatite B ou C.