Pharmacocinétique de l'énasidénib (CC-90007) chez les participants atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et grave

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion pour tous les sujets (groupes A, B, C, D) Chaque sujet doit satisfaire à tous les critères suivants pour être inscrit à l'étude.

1. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute évaluation/procédure liée à l'étude.
2. Le sujet est capable de communiquer avec l'investigateur, de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude, et d'accepter de respecter les restrictions, les horaires d'examen et les autres exigences du protocole.
3. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole, y compris les restrictions.
4. 4. Homme ou femme non enceinte et non allaitante entre ≥ 40 et ≤ 75 ans au moment de la signature de l'ICF.
5. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 et ≤ 40 kg/m2 lors de la sélection.
6. Pression artérielle systolique (TA) en décubitus dorsal : 90 à 160 mmHg, TA diastolique en décubitus dorsal : 50 à 100 mmHg et pouls : 40 à 100 bpm.
7. Le sujet est apyrétique.

8. Les sujets féminins NON en âge de procréer doivent :

   un. Avoir été stérilisé chirurgicalement au moins 6 mois avant le dépistage, ou être naturellement ménopausée.

9. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif lors des visites de dépistage et de référence. Pendant qu'ils reçoivent IP et pendant au moins 2 mois après avoir pris la dernière dose d'IP, les FCBP qui se livrent à une activité dans laquelle la conception est possible doivent utiliser l'une des options contraceptives approuvées.

10. Les sujets masculins doivent :

    1. Pratiquer la véritable abstinence ou
    2. accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou FCBP tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 2 mois après la dernière dose d'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie.

    Critères d'inclusion pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (groupes A-C)

    Chaque sujet présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère doit également répondre à tous les critères applicables énumérés ci-dessous pour participer à l'étude :

11. Le sujet a une insuffisance hépatique modérée ou sévère ou une cirrhose due à une maladie hépatique chronique et/ou à une consommation antérieure d'alcool.

12. Le sujet a une insuffisance hépatique légère (groupe A), modérée (groupe B) ou sévère (groupe C) telle que définie par le score de Child-Pugh.

    1. Les sujets du groupe A doivent avoir une insuffisance hépatique légère et doivent avoir une confirmation documentaire du diagnostic de cirrhose faite par biopsie, laparoscopie ou étude d'imagerie avec un score de Child-Pugh < 7, lors de la sélection.
    2. Les sujets du groupe B doivent avoir une insuffisance hépatique modérée et doivent avoir une confirmation documentaire du diagnostic de cirrhose faite par biopsie, laparoscopie ou étude d'imagerie avec un score de Child-Pugh ≥ 7 à ≤ 9, lors du dépistage.
    3. Les sujets du groupe C doivent avoir une insuffisance hépatique sévère. Si la biopsie ou la laparoscopie n'est pas effectuée avant le dépistage, le sujet ne peut être inclus que s'il souffre d'une maladie hépatique chronique et d'une preuve objective d'hypertension portale (diagnostic d'ascite par imagerie ou varices), ou s'il prend actuellement des médicaments pour les conséquences de l'hypertension portale.

    Dans les deux cas, un score de Child-Pugh de ≥ 10 à ≤ 14 lors de la sélection est requis. Les sujets doivent être inscrits dans le groupe correspondant au score de classification de Child-Pugh qui reflète le plus précisément la classification de la maladie hépatique la plus grave au cours des 6 derniers mois (sur la base des antécédents médicaux ou de l'observation d'un examen physique).

13. Doit être médicalement stable pendant au moins 1 mois avant le dépistage avec des antécédents médicaux cliniquement acceptables, une EP, des tests de laboratoire clinique, des signes vitaux et des ECG à 12 dérivations compatibles avec la stabilité sous-jacente légère (groupe A), modérée (groupe B), ou sévère (Groupe C) état d'insuffisance hépatique, tel que jugé par l'investigateur.

14. - Le sujet a un ECG à 12 dérivations normal ou cliniquement acceptable lors du dépistage. En outre:

    • Le sujet (homme ou femme) a une valeur QTcF ≤ 500 msec lors du dépistage.

15. Doit être stable avec un régime médicamenteux concomitant avant l'administration du médicament à l'étude).
16. Les sujets peuvent être traités avec des diurétiques pour l'ascite ; cependant, les sujets présentant une ascite sévère au moment de l'inscription ne peuvent être inclus qu'à la discrétion de l'investigateur avec l'accord du commanditaire.

17. Les sujets peuvent avoir des antécédents d'encéphalopathie; cependant, ils doivent suivre un traitement stable depuis au moins 1 mois avant le dépistage et ne doivent pas avoir eu d'épisode encéphalopathique aigu au cours des 1 mois précédant le dépistage.

    Critères d'inclusion pour un sujet sain apparié (groupe D)

    Chaque sujet sain apparié doit également répondre à tous les critères applicables énumérés ci-dessous pour l'entrée à l'étude :

18. Le sujet doit être exempt de toute maladie cliniquement significative qui interférerait avec les évaluations de l'étude.
19. Le sujet doit avoir des résultats de tests de laboratoire liés au foie dans les plages de référence respectives ou avec des écarts cliniquement insignifiants par rapport à ceux-ci, comme convenu par l'investigateur.
20. Le sujet du groupe D doit correspondre à au moins un sujet des groupes A à C, selon les besoins en ce qui concerne le sexe, l'âge (± 10 ans) et le poids (± 30 livres).
21. Le sujet doit être en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'EP, les signes vitaux, l'ECG et les tests de sécurité en laboratoire clinique. Les tests de sécurité en laboratoire clinique (c.-à-d. hématologie, chimie et analyse d'urine) et les ECG à 12 dérivations doivent être dans les limites normales ou cliniquement acceptables, à en juger par l'investigateur.
22. - Le sujet a un ECG à 12 dérivations normal ou cliniquement acceptable lors du dépistage. En outre:
23. S'il s'agit d'un homme, le sujet a une valeur QTcF ≤ 450 msec lors du dépistage ;
24. S'il s'agit d'une femme, le sujet a une valeur QTcF ≤ 470 msec lors du dépistage.

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion pour tous les sujets (groupes A, B, C et D) La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription.

1. Le sujet a une condition ou une circonstance qui l'empêche de comprendre et de signer l'ICF.
2. - Le sujet a une condition qui place le sujet dans un risque inacceptable de participer à l'étude ou confondrait la capacité d'interpréter les données de l'étude.
3. Le sujet a une condition médicale importante ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude à la discrétion de l'investigateur.

4. Le sujet a des conditions chirurgicales ou médicales pouvant affecter l'absorption, la distribution, le métabolisme, l'excrétion des médicaments, par exemple, une procédure bariatrique. Les sujets ayant subi une cholécystectomie et une appendicectomie peuvent être inclus.

   un. Le sujet a une clairance de la créatinine estimée < 60 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault - lors de la sélection et au départ (jour -1).

5. Le sujet est enceinte ou allaite.
6. Le sujet a participé à l'étude CC-90007-CP-003.
7. Le sujet a donné du sang ou du plasma dans les 2 semaines précédant l'administration de la dose à une banque de sang ou à un centre de don de sang.
8. Le sujet a des antécédents d'abus d'alcool dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose, ou un dépistage positif à l'alcool.
9. Le sujet a des antécédents d'abus de drogues dans les 6 mois précédant l'administration de la première dose, ou un dépistage de drogue positif qui ne correspond pas aux médicaments prescrits au patient et/ou aux antécédents médicaux.

10. Le sujet est connu pour avoir une hépatite sérique active ou avoir un résultat positif au test des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.

    • L'hépatite B ou l'hépatite C chronique ou résolue n'est acceptable que si les séquelles se limitent à l'atteinte hépatique et aux comorbidités qui en découlent. (c.-à-d. Vascularite, cryoglobulinémie cliniquement significative, etc. sont inacceptables.)

11. Le sujet a été exposé à un médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'administration, ou 5 demi-vies de ce médicament expérimental, si elles sont connues (selon la plus longue).
12. Le sujet a utilisé des médicaments approuvés ou des médicaments à base de plantes qui sont des inducteurs et/ou des inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 (y compris le millepertuis) dans les 14 jours ou 5 demi -durée de dépistage, selon la plus longue.
13. Le sujet aura consommé des oranges de Séville, du pamplemousse ou du jus de pamplemousse et/ou des pomelos, des agrumes exotiques ou des hybrides de pamplemousse dans les 14 jours ou 5 demi-vies suivant l'administration, selon la plus longue des deux.
14. Le sujet fume plus de 10 cigarettes par jour, ou l'équivalent dans d'autres produits du tabac (autodéclaré).
15. Le sujet a des antécédents d'allergies médicamenteuses multiples ou d'anaphylaxie liée aux médicaments.
16. - Le sujet a reçu une vaccination vivante (à l'exclusion de la vaccination contre la grippe saisonnière) dans les 90 jours suivant l'administration.
17. Le sujet fait partie du personnel du personnel ou un membre de la famille du personnel de l'étude expérimentale.
18. Le sujet est, pour quelque raison que ce soit, considéré par l'investigateur comme inapproprié pour cette étude, y compris un sujet incapable de communiquer ou de coopérer avec l'investigateur ou le personnel clinique.
19. Le sujet a subi une procédure de shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire (TIPS).
20. Test positif au SRAS-CoV-2 (coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2) ou signes/symptômes d'infection au COVID-19 (Coronavirus Disease 2019).

21. Les participants actuellement à d'autres essais interventionnels, y compris ceux pour COVID-19, ne peuvent pas participer aux essais cliniques de BMS tant que la période de sevrage spécifique au protocole n'est pas atteinte. Si un participant à l'étude a reçu un vaccin expérimental COVID-19 ou un autre produit expérimental conçu pour traiter ou prévenir le COVID-19 avant le dépistage, l'inscription doit être retardée jusqu'à ce que l'impact biologique du vaccin ou du produit expérimental soit stabilisé, tel que déterminé par la discussion entre l'Investigateur et le Moniteur Médical.

    Critères d'exclusion pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique (groupes A, B et C) La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet atteint d'insuffisance hépatique de l'inscription.

22. Le sujet a une condition médicale instable survenant dans les 3 mois précédant la signature de l'ICF (à l'exclusion de l'insuffisance hépatique et des comorbidités associées à la discrétion de l'investigateur).
23. Le sujet a une condition médicale grave (à l'exclusion de l'insuffisance hépatique et des complications associées), une anomalie de laboratoire cliniquement significative non liée à l'insuffisance hépatique et aux complications associées, ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer l'ICF et de participer à l'étude à la discrétion de l'investigateur.
24. Le sujet a une encéphalopathie hépatique avec désorientation temporelle ou spatiale, somnolence, stupeur, rigidité, coma, absence de personnalité/comportement, rigidité ou réflexes hyperactifs - ou en a eu dans le mois suivant le dépistage.
25. - Le sujet a des antécédents de transplantation hépatique naissante / planifiée dans les 6 mois suivant le dépistage ou a reçu une greffe de foie.

26. Le sujet a des antécédents de syndrome hépatorénal ou d'hémolyse.

    Critères d'exclusion pour un sujet sain compatible (groupe D) La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet sain compatible de l'inscription.

27. Le sujet présente une anomalie de laboratoire cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, est considérée comme empêchant le sujet de terminer l'étude en toute sécurité.
28. - Le sujet a une maladie instable cliniquement significative dans les 3 mois précédant l'étude.
29. Le sujet a une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
30. Test positif pour toute hépatite active ou antécédents d'hépatite B ou C.