Enasidenib (CC-90007) 在轻度、中度和重度肝损伤参与者中的药代动力学

纳入标准：

所有受试者（A、B、C、D 组）的纳入标准 每个受试者必须满足以下所有标准才能参加研究。

1. 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署知情同意书 (ICF)。
2. 受试者能够与研究者沟通，理解并遵守研究的要求，并同意遵守限制和检查时间表以及其他协议要求。
3. 受试者愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求，包括限制。
4. 4. 签署 ICF 时年龄在 ≥ 40 至 ≤ 75 岁之间的男性，或未怀孕和未哺乳的女性。
5. 筛选时体重指数 (BMI) ≥ 18 且 ≤ 40 kg/m2。
6. 仰卧收缩压 (BP)：90 至 160 mmHg，仰卧舒张压：50 至 100 mmHg，脉率：40 至 100 bpm。
7. 对象不发热。

8. 没有生育能力的女性受试者必须：

   A。在筛选前至少 6 个月进行过手术绝育，或者自然绝经。

9. 育龄女性 (FCBP) 必须在筛查和基线访视时进行阴性妊娠试验。 在接受 IP 和服用最后一剂 IP 后至少 2 个月内，从事可能受孕的活动的 FCBP 必须使用一种经批准的避孕方法。

10. 男性受试者必须：

    1. 实践真正的禁欲或
    2. 同意在参与研究期间与怀孕女性或 FCBP 发生性接触期间、剂量中断期间以及最后一次 IP 剂量后至少 2 个月内使用屏障避孕方法，即使他已经成功进行了输精管结扎术。

    轻度、中度或重度肝损伤受试者的纳入标准（A-C 组）

    每个患有轻度、中度或重度肝功能损害的受试者还必须满足下面列出的所有适用标准才能进入研究：

11. 由于慢性肝病和/或之前饮酒，受试者患有中度或重度肝功能损害或肝硬化。

12. 受试者具有 Child-Pugh 评分定义的轻度（A 组）、中度（B 组）或重度（C 组）肝损伤。

    1. A 组受试者必须有轻度肝功能损害，并且需要在筛选时通过活组织检查、腹腔镜检查或影像学检查证实肝硬化诊断，且 Child-Pugh 评分 < 7。
    2. B 组受试者必须有中度肝功能损害，并且需要在筛选时通过活组织检查、腹腔镜检查或影像学检查证实肝硬化诊断，且 Child-Pugh 评分≥ 7 至 ≤ 9。
    3. C 组受试者必须有严重的肝功能损害。 如果在筛选之前未进行活检或腹腔镜检查，则只有当受试者患有慢性肝病和门静脉高压症的客观证据（通过影像学或静脉曲张诊断为腹水）或目前正在服用治疗门静脉高压症后果的药物时，才能包括受试者。

    无论哪种情况，筛选时都需要 Child-Pugh 评分≥ 10 至 ≤ 14。 应将受试者纳入与最准确反映过去 6 个月内最严重肝病分类的 Child-Pugh 分类评分对应的组（根据既往病史或体格检查观察）。

13. 必须在筛查前至少 1 个月身体状况稳定，并且具有临床可接受的病史、PE、临床实验室检查、生命体征和 12 导联心电图，与基本稳定的轻度（A 组）、中度（B 组）或重度一致(C组)肝损伤状况，由研究者判断。

14. 受试者在筛选时具有正常或临床上可接受的 12 导联心电图。 此外：

    • 受试者（男性或女性）在筛选时的QTcF 值≤ 500 毫秒。

15. 在服用研究药物之前，必须在联合用药方案中保持稳定）。
16. 受试者可以用利尿剂治疗腹水；但是，只有在申办方同意的情况下，研究人员才能酌情决定是否纳入入组时患有严重腹水的受试者。

17. 受试者可能有脑病史；但是，他们必须在筛选前接受至少 1 个月的稳定治疗，并且在筛选前的 1 个月内不得有急性脑病发作。

    匹配健康受试者的纳入标准（D 组）

    每个匹配的健康受试者还必须满足下面列出的所有适用标准才能进入研究：

18. 受试者必须没有任何会干扰研究评估的具有临床意义的疾病。
19. 受试者的肝脏相关实验室测试结果必须在各自的参考范围内，或者与研究者同意的临床无关紧要的偏移。
20. 根据性别、年龄（± 10 岁）和体重（± 30 磅）的需要，D 组中的受试者必须至少匹配 A-C 组中的一名受试者。
21. 根据过去的病史、PE、生命体征、心电图和临床实验室安全测试，受试者必须身体健康。 临床实验室安全测试（即血液学、化学和尿液分析）和 12 导联 ECG 必须在正常范围内或根据研究者的判断在临床上可接受。
22. 受试者在筛选时具有正常或临床上可接受的 12 导联心电图。 此外：
23. 如果是男性，受试者在筛选时的 QTcF 值≤ 450 毫秒；
24. 如果是女性，受试者在筛选时的 QTcF 值≤ 470 毫秒。

排除标准：

所有受试者（A、B、C 和 D 组）的排除标准 以下任何一项的存在都会将受试者排除在注册之外。

1. 受试者有任何妨碍受试者理解和签署 ICF 的条件或情况。
2. 受试者有任何条件使受试者处于参与研究的不可接受的风险中，或者会混淆解释研究数据的能力。
3. 受试者有任何严重的医疗状况或精神疾病，会阻止受试者参加研究者酌情决定的研究。

4. 受试者有任何可能影响药物吸收、分布、代谢、排泄的手术或医疗状况，例如减肥手术。 可能包括胆囊切除术和阑尾切除术的受试者。

   A。使用 Cockcroft-Gault 公式计算受试者在筛选和基线时（第 -1 天）的估计肌酐清除率 < 60 mL/min。

5. 受试者怀孕或正在哺乳。
6. 对象参与了研究 CC-90007-CP-003。
7. 受试者在向血库或献血中心给药前 2 周内献血或血浆。
8. 受试者在首次给药前 6 个月内有酗酒史，或酒精筛查呈阳性。
9. 受试者在首次给药前 6 个月内有药物滥用史，或药物筛查阳性与患者的处方药和/或病史不符。

10. 已知受试者患有活动性血清肝炎，或在筛选时对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体检测呈阳性结果。

    • 仅当后遗症仅限于肝脏受累及其随之而来的合并症时，慢性或已治愈的乙型或丙型肝炎才可接受。 （即血管炎、有临床意义的冷球蛋白血症等是不可接受的。）

11. 受试者在给药前 30 天内或该研究药物的 5 个半衰期（如果已知）内接触过研究药物（以较长者为准）。
12. 受试者在 14 天或 5 天半内使用了经批准的药物或草药，这些药物或草药是中度或强细胞色素 P450 (CYP)1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4/5 诱导剂和/或抑制剂（包括圣约翰草） - 筛选寿命，以较长者为准。
13. 受试者将在给药后 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内食用塞维利亚橙子、葡萄柚或葡萄柚汁和/或柚子、异国柑橘类水果或葡萄柚杂交种。
14. 受试者每天吸食超过 10 支香烟，或等量的其他烟草产品（自我报告）。
15. 受试者有多种药物过敏或药物相关过敏反应的病史。
16. 受试者在给药后 90 天内接受过活疫苗接种（不包括季节性流感疫苗接种）。
17. 受试者是研究人员的工作人员或家庭成员。
18. 受试者出于任何原因被研究者认为不适合本研究，包括无法与研究者或临床工作人员沟通或合作的受试者。
19. 受试者接受了经颈静脉肝内门体分流术 (TIPS) 手术。
20. SARS-CoV-2（严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2）检测呈阳性或 COVID-19（2019 年冠状病毒病）感染的体征/症状。

21. 目前正在进行其他干预试验的参与者，包括 COVID-19 的参与者，在达到协议特定的清除期之前，不得参与 BMS 临床试验。 如果研究参与者在筛选前接受了研究性 COVID-19 疫苗或其他旨在治疗或预防 COVID-19 的研究性产品，则必须延迟入组，直到疫苗或研究性产品的生物学影响稳定下来（由双方讨论确定）调查员和医疗监督员。

    肝功能受损受试者的排除标准（A、B 和 C 组） 以下任何一项的存在都会将肝功能受损受试者排除在登记之外。

22. 受试者在签署 ICF 前 3 个月内出现任何不稳定的医疗状况（根据研究者的判断，不包括肝功能损害和相关合并症）。
23. 受试者有任何严重的身体状况（不包括肝功能损害和相关并发症）、与肝功能损害和相关并发症无关的临床显着实验室异常或精神疾病，这些都会阻止受试者签署 ICF 并根据研究者的判断参与研究。
24. 受试者患有肝性脑病，伴有时间或地点定向障碍、嗜睡、木僵、僵硬、昏迷、无人格/行为、僵硬或反射亢进——或在筛选后 1 个月内出现过此类情况。
25. 受试者在筛选后 6 个月内有早期/计划肝移植史或已接受肝移植。

26. 受试者有肝肾综合征或溶血病史。

    匹配的健康受试者（D 组）的排除标准 以下任何一项的存在都会将健康的匹配受试者排除在注册之外。

27. 受试者有任何临床上显着的实验室异常，研究者认为这些异常会阻止受试者安全完成研究。
28. 受试者在研究前 3 个月内患有任何不稳定的临床显着疾病。
29. 受试者有任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会阻止受试者参与研究。
30. 任何活动性肝炎或乙型或丙型肝炎病史的阳性检测。