Pharmakokinetik von Enasidenib (CC-90007) bei Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für alle Fächer (Gruppen A, B, C, D) Jedes Fach muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden.

1. Der Proband muss ein Einwilligungsformular (ICF) verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
2. Der Proband ist in der Lage, mit dem Ermittler zu kommunizieren, die Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten und zuzustimmen, Einschränkungen und Untersuchungspläne und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
3. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten, einschließlich der Einschränkungen.
4. 4. Männlich oder nicht schwangere und nicht stillende Frau zwischen ≥ 40 und ≤ 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
5. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 und ≤ 40 kg/m2 beim Screening.
6. Systolischer Blutdruck (BD) in Rückenlage: 90 bis 160 mmHg, diastolischer Blutdruck in Rückenlage: 50 bis 100 mmHg und Pulsfrequenz: 40 bis 100 bpm.
7. Das Subjekt ist afebril.

8. Weibliche Probanden, die NICHT im gebärfähigen Alter sind, müssen:

   A. Mindestens 6 Monate vor dem Screening chirurgisch sterilisiert worden sein oder natürlich postmenopausal sein.

9. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen bei Screening- und Baseline-Besuchen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Während der Einnahme von IP und für mindestens 2 Monate nach Einnahme der letzten IP-Dosis müssen FCBP, die einer Aktivität nachgehen, bei der eine Empfängnis möglich ist, eine der zugelassenen Verhütungsmethoden anwenden.

10. Männliche Probanden müssen:

    1. Praktiziere wahre Abstinenz bzw
    2. zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder FCBP während der Teilnahme an der Studie, während der Dosisunterbrechungen und für mindestens 2 Monate nach der letzten IP-Dosis eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

    Einschlusskriterien für Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gruppen A–C)

    Jeder Proband mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung muss außerdem alle unten aufgeführten zutreffenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

11. Das Subjekt hat eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung oder Zirrhose aufgrund einer chronischen Lebererkrankung und/oder eines früheren Alkoholkonsums.

12. Das Subjekt hat eine leichte (Gruppe A), mittelschwere (Gruppe B) oder schwere (Gruppe C) Leberfunktionsstörung, wie durch den Child-Pugh-Score definiert.

    1. Patienten der Gruppe A müssen eine leichte Leberfunktionsstörung haben und beim Screening eine dokumentarische Bestätigung der Diagnose einer Zirrhose durch Biopsie, Laparoskopie oder Bildgebungsstudie mit einem Child-Pugh-Score von < 7 haben.
    2. Patienten der Gruppe B müssen eine mittelschwere Leberfunktionsstörung haben und müssen eine dokumentarische Bestätigung der Diagnose einer Zirrhose haben, die durch Biopsie, Laparoskopie oder Bildgebungsstudie mit einem Child-Pugh-Score von ≥ 7 bis ≤ 9 beim Screening erstellt wurde.
    3. Patienten der Gruppe C müssen eine schwere Leberfunktionsstörung haben. Wenn vor dem Screening keine Biopsie oder Laparoskopie durchgeführt wird, kann der Proband nur aufgenommen werden, wenn er eine chronische Lebererkrankung und einen objektiven Hinweis auf eine portale Hypertonie (Aszitesdiagnose durch Bildgebung oder Varizen) oder eine aktuelle Medikation für die Folgen einer portalen Hypertonie hat.

    In beiden Fällen ist beim Screening ein Child-Pugh-Score von ≥ 10 bis ≤ 14 erforderlich. Die Probanden sollten in die Gruppe aufgenommen werden, die dem Child-Pugh-Klassifizierungswert entspricht, der die schwerste Klassifizierung der Lebererkrankung innerhalb der letzten 6 Monate am genauesten widerspiegelt (basierend auf der Anamnese oder Beobachtung der körperlichen Untersuchung).

13. Muss vor dem Screening mindestens 1 Monat lang medizinisch stabil sein, mit klinisch akzeptabler Anamnese, LE, klinischen Labortests, Vitalzeichen und 12-Kanal-EKGs, die mit der zugrunde liegenden stabilen leichten (Gruppe A), mittelschweren (Gruppe B) oder schweren übereinstimmen (Gruppe C) Leberfunktionsstörung, wie vom Ermittler beurteilt.

14. Das Subjekt hat beim Screening ein normales oder klinisch akzeptables 12-Kanal-EKG. Zusätzlich:

    • Das Subjekt (männlich oder weiblich) hat beim Screening einen QTcF-Wert von ≤ 500 ms.

15. Muss vor der Dosierung mit dem Studienmedikament bei einem begleitenden Medikationsschema stabil sein).
16. Patienten können mit Diuretika gegen Aszites behandelt werden; Probanden mit schwerem Aszites zum Zeitpunkt der Einschreibung können jedoch nur nach Ermessen des Prüfarztes und mit Zustimmung des Sponsors aufgenommen werden.

17. Die Probanden können eine Vorgeschichte von Enzephalopathie haben; Sie müssen sich jedoch mindestens 1 Monat vor dem Screening in einer stabilen Behandlung befinden und dürfen in den 1 Monaten vor dem Screening keine akute enzephalopathische Episode gehabt haben.

    Einschlusskriterien für einen passenden gesunden Probanden (Gruppe D)

    Jeder übereinstimmende gesunde Proband muss außerdem alle anwendbaren Kriterien erfüllen, die unten aufgeführt sind, um an der Studie teilnehmen zu können:

18. Der Proband muss frei von klinisch signifikanten Krankheiten sein, die die Studienauswertungen beeinträchtigen würden.
19. Der Proband muss leberbezogene Labortestergebnisse innerhalb der jeweiligen Referenzbereiche oder mit klinisch unbedeutenden Abweichungen davon haben, wie vom Ermittler vereinbart.
20. Der Proband in Gruppe D muss mindestens einem Probanden in den Gruppen A–C entsprechen, je nach Bedarf in Bezug auf Geschlecht, Alter (± 10 Jahre) und Gewicht (± 30 Pfund).
21. Das Subjekt muss bei guter Gesundheit sein, wie anhand der Anamnese, LE, Vitalfunktionen, EKG und klinischen Laborsicherheitstests festgestellt. Klinische Laborsicherheitstests (dh Hämatologie, Chemie und Urinanalyse) und 12-Kanal-EKGs müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch akzeptabel sein.
22. Das Subjekt hat beim Screening ein normales oder klinisch akzeptables 12-Kanal-EKG. Zusätzlich:
23. Bei Männern hat das Subjekt beim Screening einen QTcF-Wert von ≤ 450 ms;
24. Bei Frauen hat das Subjekt beim Screening einen QTcF-Wert von ≤ 470 ms.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für alle Fächer (Gruppe A, B, C und D) Das Vorhandensein eines der folgenden Kriterien schließt ein Fach von der Einschreibung aus.

1. Das Subjekt hat einen Zustand oder Umstand, der das Subjekt daran hindert, die ICF zu verstehen und zu unterzeichnen.
2. Das Subjekt hat einen Zustand, der das Subjekt einem inakzeptablen Risiko durch die Teilnahme an der Studie aussetzt oder die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigen würde.
3. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt daran hindern würde, an der Studie nach Ermessen des Ermittlers teilzunehmen.

4. Das Subjekt hat chirurgische oder medizinische Beschwerden, die möglicherweise die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen, z. B. bariatrische Eingriffe. Patienten mit Cholezystektomie und Appendektomie können eingeschlossen werden.

   A. Das Subjekt hat eine geschätzte Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, berechnet unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel – beim Screening und bei der Grundlinie (Tag -1).

5. Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
6. Proband nahm an Studie CC-90007-CP-003 teil.
7. Der Proband hat Blut oder Plasma innerhalb von 2 Wochen vor der Dosisverabreichung an eine Blutbank oder ein Blutspendezentrum gespendet.
8. Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosisverabreichung oder einem positiven Alkoholscreening eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch.
9. Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosisverabreichung eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder einen positiven Drogenscreening, das nicht mit der verschriebenen Medikation und / oder Krankengeschichte des Patienten übereinstimmt.

10. Es ist bekannt, dass das Subjekt eine aktive Serumhepatitis hat oder beim Screening ein positives Ergebnis beim Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) hat.

    • Chronische oder abgeklungene Hepatitis B oder Hepatitis C sind nur akzeptabel, wenn die Folgeerscheinungen auf eine Beteiligung der Leber und die daraus resultierenden Komorbiditäten beschränkt sind. (d. h. Vaskulitis, klinisch signifikante Kryoglobulinämie usw. sind nicht akzeptabel.)

11. Das Subjekt wurde einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung oder 5 Halbwertszeiten dieses Prüfpräparats, sofern bekannt (je nachdem, was länger ist), ausgesetzt.
12. Der Proband verwendete zugelassene Medikamente oder pflanzliche Arzneimittel, die mäßige oder starke Cytochrom P450 (CYP)1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- und CYP3A4/5-Induktoren und/oder -Inhibitoren (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Hälften sind -Lebensdauer des Screenings, je nachdem, was länger ist.
13. Das Subjekt wird Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pampelmusen, exotische Zitrusfrüchte oder Grapefruit-Hybriden innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach der Dosierung konsumiert haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
14. Das Subjekt raucht mehr als 10 Zigaretten pro Tag oder das Äquivalent in anderen Tabakprodukten (Eigenangaben).
15. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte mehrere Arzneimittelallergien oder arzneimittelbedingte Anaphylaxie.
16. Das Subjekt hat innerhalb von 90 Tagen nach der Verabreichung eine Lebendimpfung (außer saisonale Grippeimpfung) erhalten.
17. Der Proband ist Teil des Personals oder ein Familienmitglied des Prüfstudienpersonals.
18. Der Proband wird aus irgendeinem Grund vom Prüfer als ungeeignet für diese Studie erachtet, einschließlich eines Probanden, der nicht in der Lage ist, mit dem Prüfer oder dem klinischen Personal zu kommunizieren oder zusammenzuarbeiten.
19. Der Proband hatte einen transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt (TIPS)-Eingriff.
20. Positiver SARS-CoV-2-Test (schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2) oder Anzeichen/Symptome einer COVID-19-Infektion (Coronavirus Disease 2019).

21. Teilnehmer, die derzeit an anderen interventionellen Studien teilnehmen, einschließlich solcher für COVID-19, dürfen nicht an klinischen BMS-Studien teilnehmen, bis die protokollspezifische Auswaschphase erreicht ist. Wenn ein Studienteilnehmer vor dem Screening einen COVID-19-Impfstoff oder ein anderes Prüfprodukt zur Behandlung oder Vorbeugung von COVID-19 erhalten hat, muss die Aufnahme verschoben werden, bis sich die biologische Wirkung des Impfstoffs oder Prüfprodukts stabilisiert hat, wie durch die Diskussion zwischen bestimmt der Ermittler und der medizinische Monitor.

    Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion (Gruppe A, B und C) Das Vorhandensein eines der folgenden Merkmale schließt einen Studienteilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion von der Einschreibung aus.

22. Das Subjekt hat einen instabilen Gesundheitszustand, der innerhalb von 3 Monaten vor Unterzeichnung des ICF auftritt (ausgenommen Leberfunktionsstörungen und damit verbundene Komorbiditäten nach Ermessen des Ermittlers).
23. Der Proband hat eine ernsthafte Erkrankung (ausgenommen Leberfunktionsstörung und damit verbundene Komplikationen), eine klinisch signifikante Laboranomalie, die nicht mit einer Leberfunktionsstörung und damit verbundenen Komplikationen zusammenhängt, oder eine psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die ICF zu unterzeichnen und an der Studie nach Ermessen des Ermittlers teilzunehmen.
24. Das Subjekt hat eine hepatische Enzephalopathie mit Zeit- oder Ortsorientierung, Somnolenz, Benommenheit, Starrheit, Koma, keine Persönlichkeit/kein Verhalten, Starrheit oder hyperaktive Reflexe – oder hatte solche innerhalb von 1 Monat nach dem Screening.
25. - Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine beginnende / geplante Lebertransplantation in der Vorgeschichte oder hat eine Lebertransplantation erhalten.

26. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von hepatorenalem Syndrom oder Hämolyse.

    Ausschlusskriterien für einen passenden gesunden Probanden (Gruppe D) Das Vorhandensein eines der folgenden Merkmale schließt einen gesunden passenden Probanden von der Aufnahme aus.

27. Der Proband hat eine klinisch signifikante Laboranomalie, die nach Ansicht des Ermittlers den Probanden daran hindert, die Studie sicher abzuschließen.
28. Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor der Studie eine instabile klinisch signifikante Krankheit.
29. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
30. Positiver Test auf aktive Hepatitis oder Vorgeschichte von Hepatitis B oder C.