Trastuzumab Deruxtecan til behandling af HER2+ nydiagnosticeret eller tilbagevendende osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal være > 12 år og =< 39 år gamle på tidspunktet for studietilmelding

• Patienterne skal have haft histologisk verifikation af osteosarkom ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald

  • Patienter med diagnoser osteosarkom og bekræftet HER2-ekspression af > 10 % af osteosarkomcellerne er kvalificerede til interventionen

    • Bemærk: Der er en obligatorisk vævsindsendelse for HER2-farvning under trin 0 berettigelsesscreeningsprocessen. Metastatisk væv, når det er muligt fra det seneste tilbagefald, foretrækkes stærkt til HER2-farvning frem for arkivvæv fra primær resektion eller diagnostisk biopsi. Evalueringsperioden for HER2-farvning for at bestemme berettigelse til behandling vil være mindre end 4 uger fra screeningsindskrivning
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1. Patienter med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i undersøgelsen. Patienter med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Endelig skal patienten have uoperable læsioner eller læsioner uden intention om at fjerne kirurgisk inden for 6 måneder efter indskrivning
• Patientens aktuelle sygdomstilstand skal være en, for hvilken de har modtaget mindst standard initialbehandling, defineret som systemisk terapi kombineret med enten stråling eller kirurgi til lokal kontrol af den primære tumor ved diagnosen. Forudgående behandling efter tilbagefald er ikke nødvendig
• Patienter skal have en præstationsstatus svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0 eller 1. Brug Karnofsky til patienter > 16 år og Lansky til patienter =< 16 år. Patienter, der ikke er ambulante som følge af tidligere kirurgisk behandling for osteosarkom, bør betragtes som ambulante med henblik på at vurdere præstationsstatus

• Patienter skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding. Hvis de numeriske berettigelseskriterier er opfyldt efter den krævede tidsramme, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anti-cancer midler, der vides at være myelosuppressive: For midler, der ikke er anført, skal varigheden af ​​dette interval diskuteres med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator før tilmelding

    • >= 21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea)
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f.eks. ikke forbundet med reduceret antal blodplader eller absolut neutrofiltal [ANC]): >= 7 dage efter den sidste dosis af middel
  • Antistoffer: >= 4 uger (28 dage) skal være gået fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
  • Kortikosteroider
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >= 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >= 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)

  • Stamcelleinfusioner (med eller uden total kropsbestråling [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller enhver stamcelleinfusion inklusive donorlymfocytinfusion (DLI) eller boostinfusion: >= 84 dage efter infusion og ingen tegn på graft versus host sygdom (GVHD)
    • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: >= 30 dage
  • Vellulær terapi: >= 30 dage efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, naturlige dræberceller [NK], dendritiske celler osv.)
  • Strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 4 uger (28 dage) inklusive palliativ strålebehandling til brystet. >= 14 dage efter palliativ lokal XRT til andre områder end brystet eller til strålebehandling af hele hjernen
  • Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof, samarium): >= 42 dage efter systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling
  • Patienter må ikke have modtaget tidligere HER2-behandlinger inklusive antistoflægemiddelkonjugater (f. TDM-1 eller DS-8201a), HER2-rettede cellulære terapier, HER2-receptorterapi (f.eks. trastuzumab, pertuzumab) eller små molekyle-antagonister af HER2 (fx lapatinib eller neratinib)
• Patienter skal være mindst 7 dage fra datoen for sidste operation
• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3, (administration af granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] er ikke tilladt inden for 1 uge før trin 1 screeningsvurdering) (for patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarv involvering)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før indskrivning) (for patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering)
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL ved baseline (transfusion af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering) (for patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering)

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder: 12 til < 13 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (han); 1.2 (kvinde)
  • Alder: 13 til < 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (han); 1.4 (kvinde)

  • Alder: >= 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (han); 1.4 (kvinde)

    • For deltagere under 18 år, hvor screeningen kun fejler baseret på kreatinin, kan en 24-timers urinopsamling bruges i stedet for at bekræfte berettigelsen. En beregnet GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 ved hjælp af en 24-timers samling opfylder kriterierne for at blive inkluderet i dette forsøg
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret eller total) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder. For patienter med dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) skal bilirubin være < 3 x ULN for alderen (patienter med solide tumorer)
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) (alanin aminotransferase [ALT]) og serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) (aspartat aminotransferase [AST]) =< 3 x ULN. (hvis levermetastaser er til stede =< 5 x ULN). Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT 45 U/L uanset baseline og ULN for AST er 50 U/L uanset baseline (patienter med solide tumorer)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (patienter med solide tumorer)
• International normaliseret ratio (INR)/protrombintid (PT) og enten delvis tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (patienter med solide tumorer)
• Afkortningsfraktion på >= 27 % ved ekkokardiogram eller ejektionsfraktion på >= 50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før trin 1 tilmelding
• Korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse til < 470 ms (hun) eller < 450 ms (mænd) baseret på gennemsnitlig tredobbelt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG)
• Pulsoximetri > 93 % på rumluft
• Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de er på antikonvulsiva og velkontrollerede, hvilket fremgår af ingen stigning i anfaldshyppigheden inden for de foregående 7 dage
• Nervesystemets lidelser (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5) som følge af tidligere kemoterapi, kirurgi og/eller stråling skal være =< grad 2, med undtagelse af nedsat senerefleks (DTR). Enhver karakter af DTR er berettiget
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Gravide, som planlægger at blive gravide eller ammende kvinder vil ikke blive optaget i denne undersøgelse, da der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge to effektive præventionsmetoder, herunder en medicinsk accepteret barriere eller præventionsmetode (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i hele undersøgelsens varighed og efter undersøgelsens afslutning og i mindst 7 måneder for kvinder og 4 måneder for mænd efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode

  • Metoder, der anses for at være yderst effektive præventionsmetoder, omfatter:

    • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning:

      • Mundtlig
      • Intravaginal
      • Transdermal

    • Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning:

      • Mundtlig
      • Injicerbar
      • Implanterbar
    • Intrauterin enhed (IUD)
    • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
    • Bilateral tubal okklusion
    • Vasektomiseret partner
    • Fuldstændig seksuel afholdenhed defineret som at afstå fra heteroseksuelt samleje. Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) er ikke en acceptabel præventionsmetode
• Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon [FSH] > 40 mIU/mL og østradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] bekræftende). Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er beskrevet for kvinder i den fødedygtige alder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode
• Mandlige forsøgspersoner må ikke fryse eller donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og mindst 4 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse
• Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet
• Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede. Hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får andre anti-cancermidler, er ikke berettigede
• Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Patienter, der får chloroquin eller hydroxychloroquin inden for 14 dage, er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter med en anamnese med myokardieinfarkt inden for 180 dage før indskrivning, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV) eller troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt som defineret ifølge producenten 28 dage før tilmelding er ikke berettiget
• Patienter, der har en pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning, peritoneal shunt eller cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART) er ikke kvalificerede
• Patienter, der har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlede og symptomatiske, eller som har behov for behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer, er ikke kvalificerede
• Patienter med en kendt historie med svær overfølsomhed over for DS-8201a eller ethvert hjælpestof indeholdt i DS-8201a lægemiddelformuleringen er ikke kvalificerede
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion eller ikke-helende operationssted, er ikke kvalificerede
• Patienter med en kendt historie med stofmisbrug eller andre klinisk signifikante medicinske tilstande (dvs. psykologiske tilstande), der efter investigators mening kan forstyrre patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har pulmonal kompromittering, ex hypoxi, som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.) eller tidligere pneumonektomi er ikke kvalificerede
• Patienter, der har en historie med (ikke-infektiøs) ILD (interstitiel lungesygdom)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening, er ikke kvalificerede
• Patienter, som har en pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning, peritoneal shunt eller cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART), er ikke kvalificerede. (Dræning og CART er ikke tilladt inden for 2 uger før screeningsvurdering)
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede